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細胞重編程研究重大成果

閱讀:533發布時間:2017-12-25

    研究人員報告稱,確定了胚外內胚層(extraembryonic endoderm,XEN)樣狀態是化學重編程早期的一個中間狀態。他們通過以XEN樣狀態作為指標更精細優化每一個步驟的重編程條件,采用一些促進劑大大提高了化學重編程的效率。

    卵母細胞核移植,轉基因傳遞或化合物處理等方法均可誘導體細胞生成多能干細胞。專家利用包含7個小分子的雞尾酒成功誘導小鼠體細胞生成了多能干細胞。化學重編程為研究多能性和細胞命運重編程提供了一個全新范式。此外,由于小分子可以透過細胞,容易操作,它們不會整合到染色體中,且效應可逆,這種化學策略在細胞命運操控中顯示出前景。因此,化學方法誘導的多能干細胞在細胞治療、疾病建模和藥物發現中可能具有許多的優點。

    到目前為止,在利用轉錄因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc(OSKM)誘導重編程的實驗中,研究人員已廣泛地研究了重編程過程的分子線路圖。以往的研究報道,在重編程過程中主要分兩波誘導了基因表達和表觀遺傳狀態改變。間質上皮轉化(MET)介導了OSKM誘導的早期重編程,而Sox2啟動了決定性的晚期重編程。此外,有研究報道在細胞命運從體細胞轉變為多能細胞的過程中一種原條(primitive streak)樣狀態是過渡狀態。

    由于化學重編程是近年來才確立的方法,對于小分子誘導重編程過程相對知之甚少。尤其是,有研究表明在化學重編程中利用的小分子雞尾酒沒有直接激活經典重編程因子Oct4、 Sox2、Klf4和 c-Myc。因而引發了人們的興趣猜測OSKM和化學方法誘導的重編程之間的相似和差異之處。化學方法一個主要的優點在于可以微調小分子的濃度、持續時間、結構和組合,為在重編程每個階段更精細地操控化學方法誘導的多能干細胞(CiPSC)生成提供了機會。因此,確定關鍵分子時間和中間細胞狀態,使得能夠基于每個重編程階段的標志物來微調小分子及培養條件,將有助于大大提高重編程效率。

    現在,研究人員證實早期形成XEN樣細胞及晚期從XEN樣細胞轉變為CiPSCs是化學重編程的必要條件,這一*的線路與轉錄因子誘導重編程的信號通路截然不同。并且,通過XEN狀態以分步方式操控細胞命運轉變,使得研究人員鑒別出了一些小分子促進劑,建立了一個強大的化學重編程系統,相比以往報道的實驗方法將產量提高了1,000倍。這些研究結果證實了,化學重編程是一種有前景的操控細胞命運的方法。


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