表觀遺傳在從基因表達調控到細胞命運決定的眾多生物學過程中發揮著關鍵作用。組蛋白翻譯后修飾是一類重要的表觀遺傳調控機制，被認為構成一類廣義的“組蛋白密碼”，調控著染色質層面的遺傳信息解讀。組蛋白修飾調控因子（如乙酰化和去乙酰化酶，甲基化和去甲基化酶等）異常通常會導致各種人類疾病，尤其是癌癥的發生。近五年來的研究表明，組蛋白自身突變也會導致癌癥。有趣的是，這些突變往往發生在組蛋白的賴氨酸位點或其臨近殘基，比如組蛋白H3第9位，27位和36位的賴氨酸或第34位*等。上述組蛋白突變導致癌癥發生的生化、細胞和分子機制是當前表觀遺傳學研究的一個熱點。
組蛋白H3第36位賴氨酸到*（H3K36M）和異*（H3K36I）的點突變已經在成軟骨細胞瘤，結腸直腸癌等病人樣本中被發現。H3K36位點能夠被多種甲基化酶修飾，包括NSD1/2/3，ASH1L和SETD2等。其中SETD2能夠在H3K36位點上產生*基化修飾（H3K36me3），并在轉錄延伸，RNA剪接和DNA損傷修復等過程中發揮關鍵調節作用。
研究人員發現H3K36M或H3K36I突變可以通過一種“競爭性結合”機制“毒害”SETD2等甲基轉移酶活力，導致細胞內組蛋白H3K36甲基化水平整體降低，進而改變癌癥相關基因表達并誘導癌癥發生。與上述研究互補，在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化結構域與H3K36M/I突變多肽的復合物晶體結構，揭示出SETD2識別致癌組蛋白突變的結構基礎；同時本研究還結合突變體酶活分析鑒定出組蛋白識別關鍵殘基，并通過競爭性酶活實驗證實了組蛋白H3K36M/I突變體多肽對SETD2的反式抑制（trans-inhibition）活力。
在這項研究中，研究人員捕捉到處于*開放構象的SETD2催化結構域復合物結構，與之前解析的H3K36甲基轉移酶家族自抑制構象截然不同。有趣的是，在自抑制構象中占據組蛋白H3多肽底物結合口袋的一段環區（loop），在開放構象形成過程中經歷劇烈構象變化，一方面擺出來使組蛋白H3多肽能夠進入底物結合通道，另一方面又以“反平行準β-折疊片層”方式參與了組蛋白H3多肽識別，顯示出這一環區片段的“抑制+識別”的“雙面”（dualistic）功能。
同時，復合物晶體結構解析還揭示SETD2的H3K36結合口袋主要由疏水和芳香性殘基組成。其中，H3K36M的*側鏈與SETD2活性口袋中的Y1666側鏈形成穩定的“硫-芳香環”以及“CH-π”氫鍵相互作用，實現了SETD2催化結構域對H3K36M突變的偏好結合；而對于H3K36I的偏好識別則主要來自疏水作用和CH-π氫鍵作用的貢獻。結構疊合分析揭示H3K36M和H3K36I殘基側鏈具有高度一致的旋轉構象（rotamer），保證了二者在H3K36結合口袋的緊密插入；如果將H3K36突變成與異*類似的* (L) ，則會因為*側鏈末端的分叉導致空間位阻的產生，進而從結構角度解釋了為什么只有K36M和K36I兩種突變，而不是K36L等其它類型突變能夠抑制SETD2活性，并zui終導致癌癥發生。
此外，組蛋白H3G34位點的突變（G34R/V/W/L）在神經膠質瘤和成軟骨細胞瘤里也被廣泛發現。晶體結構解析揭示H3G34被深深地包埋在SETD2底物結合通道里，而該通道的高度狹窄性決定了只有*這樣沒有側鏈的殘基才能結合，把*突變成其它大側鏈殘基（如R/V/W/L）都會導致組蛋白H3不能有效進入底物結合通道，因此不能被SETD2甲基化，呈現出一種順式抑制（cis-inhibition）作用。該發現為闡明H3G34突變致癌的分子機理提供了指導。
