數十年來，上海滬宇一直在小鼠或其他動物模型中，通過失活目的基因來進行功能研究。現在這種基因敲除（knockout）研究有了更理想的模型，那就是人類。
當然，這并不是說像處理小鼠那樣，對人類進行遺傳學改造。事實上，研究者們是通過分析成百上千的人類基因組，在其中尋找失活某個基因的天然突變。他們希望通過了解這些突變對健康的影響，找到基礎生物學和疾病治療的新線索。
對于特定基因來說，出現敲除突變是比較罕見的，所以這類研究需要很大的群體。功能缺失性突變一直被認為與疾病有關，但實際上絕大多數這樣的天然突變是無害的，有些甚至還對攜帶者有益。
之前研究者們的注意力主要集中在基因組數據上，現在他們開始將健康檔案利用起來，希望了解更細微的突變影響。上海滬宇研究，發現缺乏LPA基因的人受到了某種保護不容易得心臟病。另外，多達2.4%的芬蘭人攜帶一個特殊基因的單拷貝突變，如果兩個拷貝都突變就會導致流產。
上海滬宇將一千三百多人的敲除突變與他們血液中的分子進行了比較。他們發現SLCO1B1基因突變與高水平的脂肪酸有關，而高水平脂肪酸是心力衰竭的一個重要風險因子。上海滬宇研究團隊指出，會導致小鼠死亡的43個基因失活突變，對人類健康沒有影響。
上海滬宇研究者們認為，這類研究有助于解析成千上萬個人類基因的功能，甚至還能找到有保護作用的基因或生物學通路，為藥物研發提供幫助。
一種阻斷PCSK9基因的新藥就是一個典型的例子。2000年的時候，人們在*水平特別高的法國家庭中鑒定到了這一基因。很快研究者們發現，令PCSK9單拷貝失活的罕見突變，能使人保持低*避免出現心臟病。*PCSK9阻斷性藥物預計將在明年上市。
“我相信，應該還有成百上千與PCSK9類似的情況”，可以用藥物模擬有益的功能缺失性突變，上海滬宇說。
人類敲除突變的數據也能幫助人們解讀越來越龐雜的基因組測序數據，上海滬宇說。她的研究團隊分析了一千名英國人的敲除突變，“這類突變比人們之前想象的要普遍得多”。
當醫生通過基因組測序診斷未知疾病時，任何敲除突變都將成為嫌犯。鑒定人體內的這些突變，明確它們對健康的實際影響，將有助于找到真正的病因，上海滬宇說。
上海滬宇團隊上周發布了大約六萬三千人的敲除突變數據，這些信息已經被其他團隊利用起來了。上海滬宇發現，自己的研究中有11人攜帶與Marfan綜合癥有關的突變。這種疾病主要影響結締組織，如果未得到治療可能會引起突發的心力衰竭。
不過，這些人也不一定會發病。他們可能受到了某種機制的保護，或者基因組測序時出現了差錯。攜帶致病突變但又不發病的人zui值得關注，“他們體內可能隱含著疾病治療的關鍵線索” 上海滬宇說。
