zui近，研究人員發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)的一個代謝通路中，有一個新的中間步驟和意想不到的酶活性，可為精神疾病和退行性疾病帶來新的藥物設(shè)計。
該研究小組一直都在研究一種稱為*犬尿氨酸通路的代謝途徑，這個通路與精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、艾滋病癡呆綜合征、新生兒窒息和癲癇。這一通路的醫(yī)療潛力值得我們進一步詳細研究，以提供關(guān)于該通路的酶及其調(diào)控的信息。
這條通路可產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)因子，負責體內(nèi)近99%的*代謝。*是血清素的一個前體。研究人員確定了犬尿氨酸通路中的一個酶的結(jié)構(gòu)和機制。
為了更好地理解這種酶所催化的快速化學反應(yīng)，研究人員使用新的科學技術(shù)，包括延時的晶體學和單晶光譜，將反應(yīng)速率減慢了近10000倍。這使得他們能夠觀察到一個新的中間步驟——thiohemiacetal中間體，并在AMSDH中發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的異構(gòu)酶活性。
研究小組負責人說：“通過這樣做，我們發(fā)現(xiàn)了新的化學過程，我們也為其他人設(shè)計靶定該通路的特定藥物開辟了途徑。這一通路與神經(jīng)退行性疾病及抑郁癥密切相關(guān)。"
研究人員采用高濃度的純化蛋白，生長單晶，將它們與其底物混合，并在不同時間點凍結(jié)在液氮中，以停止所有的分子活動。他們把晶體送到阿貢國家實驗室用于遠程數(shù)據(jù)采集。在那里，研究人員利用收集的X射線衍射圖形，來產(chǎn)生一副電子密度圖，分子形狀的三維的、原子級分辨率。研究人員采用延時晶體學和單晶光譜來觀察反應(yīng)的中間步驟。
研究人員說：“這是這一中間步驟的*個吸收光譜。當我們在溶液實驗中尋找它時，我們看不到這一吸收帶，因為這一中間步驟在溶液中是非常短暫的。但是通過在晶體和凝固狀態(tài)，你可以看到它們的結(jié)晶狀態(tài)。"
“這些酶通過穩(wěn)定活性中間體而起作用。通過這種異構(gòu)化反應(yīng)機理，我們發(fā)現(xiàn)了這種酶所穩(wěn)定的一種新的活性中間體。所以如果你想設(shè)計一種藥物，的方法是嘗試并制造一些看起來與此非常相似的東西，這樣藥物才會結(jié)合這種酶。這是藥物設(shè)計的一般策略。你想嘗試并研制與過渡態(tài)非常相似的藥物。基本上，我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)了一個新的過渡態(tài)。"
在該項目的下一階段，研究人員將確定這一通路中的酶如何相互影響。他們將與其他研究小組進行合作，確定這一通路在人類中的生理應(yīng)用。
