研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的分裂與線粒體蛋白（mitochondrial protein）的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。

生存就意味著需要生長（grow）、反應(yīng)（respond）、復(fù)制（reproduce）和適應(yīng)（adapt）。所有這些過程都需要能量，而大多數(shù)真核生物的能量供應(yīng)都需要依靠線粒體的氧化磷酸化作用（oxidative phosphorylation）。除此之外，線粒體也參與了很多非常重要的細(xì)胞生理過程，比如凋亡（apoptosis）和鈣離子信號(hào)通路等。因此，線粒體的功能與細(xì)胞密切相關(guān)，但我們對(duì)相關(guān)的作用機(jī)制才剛剛開始有所了解。Harbauer等人向我們介紹了他們的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分裂周期與線粒體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，而且就是線粒體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)為細(xì)胞周期提供了動(dòng)力。

為了維持線粒體的功能，也為了確保細(xì)胞能夠生存，新合成的線粒體蛋白都需要從合成處——胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體里。各種細(xì)胞生理途徑用它們各自的蛋白質(zhì)為線粒體的各個(gè)組份提供了充足的“物資"。那么這些轉(zhuǎn)運(yùn)過程是如何與成分復(fù)雜的細(xì)胞整合到一起的？它們又是如何適應(yīng)細(xì)胞的需要的？關(guān)于這些問題，我們也是直到zui近才剛剛開始了解的。一個(gè)讓我們意想不到的發(fā)現(xiàn)就是，線粒體蛋白轉(zhuǎn)位（mitochondrial protein translocation）過程是受到胞質(zhì)酶（cytosolic enzymes）和線粒體酶（mitochondrial enzymes），主要是蛋白激酶調(diào)節(jié)的。這些激酶的主要作用底物就是外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶（translocase of the outer membrane, TOM）。這種蛋白起到了大門的作用，幾乎所有的線粒體蛋白前體蛋白都需要通過這道大門進(jìn)入線粒體。

Tom6蛋白是TOM復(fù)合體的組成部分，如圖所示，該蛋白（轉(zhuǎn)錄水平上）的表達(dá)受到了細(xì)胞周期的調(diào)控。因此，Harbauer等人對(duì)出芽酵母（budding yeast）細(xì)胞周期里Tom6蛋白的命運(yùn)進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，在G2期向M期轉(zhuǎn)化的過程中，Tom6蛋白的表達(dá)量急劇增加。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶1（cyclin-dependent kinase 1, Cdk1），以及cyclin Clb3對(duì)胞質(zhì)Tom6蛋白第16位的磷酸化作用。這種磷酸化修飾作用增加了Tom6蛋白進(jìn)入線粒體外膜的速度。

線粒體與有絲分裂。研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞周期的M期，TOM6基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA及其表達(dá)產(chǎn)物TOM6蛋白的豐度都有明顯的增加。Cdk1-Clb3蛋白可以磷酸化修飾TOM6蛋白，幫助其進(jìn)入線粒體。進(jìn)而促進(jìn)TOM復(fù)合體的生物合成。TOM復(fù)合體能夠幫助Mgm1蛋白和Fzo1蛋白進(jìn)入線粒體，這兩種蛋白都能夠促進(jìn)氧化磷酸化作用，為細(xì)胞在M期進(jìn)行有絲分裂提供了充足的能量供應(yīng)。

Tom6蛋白是一種非常典型的尾部錨定蛋白（tail-anchored protein）。線粒體轉(zhuǎn)入蛋白1（mitochondrial import protein 1, Mim1）能夠促進(jìn)Tom6蛋白插入線粒體外膜。然后Tom6蛋白會(huì)組裝進(jìn)入TOM復(fù)合體，該過程主要受分選（sorting）和組裝機(jī)制（assembly machinery）調(diào)控。Mim1蛋白自身則受到依賴?yán)业鞍准っ?的磷酸化作用（casein kinase 2–dependent phosphorylation）的調(diào)控，從而起到促進(jìn)Tom20和Tom70蛋白等TOM復(fù)合體組份進(jìn)入線粒體的作用。Mim1蛋白的這種功能交替現(xiàn)象就將線粒體的輸入功能與細(xì)胞的代謝功能有效地到了一起。

隨著整合到線粒體膜中的、穩(wěn)態(tài)的Tom6蛋白的數(shù)量越來越多，這些經(jīng)磷酸化修飾的Tom6蛋白會(huì)促進(jìn)TOM復(fù)合體的生物合成。不過隨著TOM復(fù)合體的數(shù)量的不斷增加，卻并沒有導(dǎo)致本質(zhì)上的前體轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)（precursor translocation）出現(xiàn)明顯增加，只不過往線粒體里轉(zhuǎn)入很少的一些底物，包括線粒體基因組維持蛋白1（mitochondrial genome maintenance 1,Mgm1），同時(shí)Fzo1蛋白（fuzzy onions 1）被激活。這種對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)底物的選擇性是從何而來的呢？Tom6蛋白被磷酸化作用修飾的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域能夠識(shí)別Mgm1的靶向信號(hào)，從而促使其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體。對(duì)于外層膜蛋白Fzo1則采用的是另外一套策略，F(xiàn)zo1蛋白的跨膜片段和膜內(nèi)片段都能夠被Tom6蛋白識(shí)別。正如在之前觀察到的那樣，隨著線粒體里這些Tom6蛋白的數(shù)量不斷增多，就會(huì)刺激線粒體的呼吸鏈，進(jìn)而輸出大量的能量。Harbauer等人認(rèn)為，線粒體的這種能量產(chǎn)出就為細(xì)胞分裂提供了大量的能量供應(yīng)，尤其是為耗能極大的胞質(zhì)分裂（cytokinesis）過程提供了充足的能量保證。不過有意思的是，Mgm1蛋白和 Fzo1蛋白分別都是線粒體內(nèi)膜和外膜融合裝置（fusion machinery）的組份。可能就是這些蛋白確保了線粒體融合及分裂過程的平衡，這對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞分裂過程中的線粒體分配作用至關(guān)重要。

Harbauer等人向我們介紹了線粒體的功能是如何通過信號(hào)通路、線粒體與其他細(xì)胞器之間直接的物理接觸等途徑來適應(yīng)并滿足細(xì)胞的需要。我們?cè)缭趲资昵熬鸵呀?jīng)發(fā)現(xiàn)了這些接觸，只不過是到zui近才開始了解這些接觸的功能和分子層面的作用機(jī)制。我們一直認(rèn)為，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum）與線粒體的直接接觸有利于鈣離子信號(hào)通路、脂質(zhì)代謝，以及細(xì)胞分裂過程中的線粒體分裂及向子代細(xì)胞的分配，和自噬小體（autophagosome）的形成等。線粒體與胞膜、過氧化物酶體（peroxisomes）和空胞（vacuole）的接觸也都已經(jīng)被一一發(fā)現(xiàn)，但是這些接觸的具體作用現(xiàn)在還不得而知。這些直接的接觸讓線粒體與細(xì)胞其他部分的生理過程也有了相互整合的機(jī)會(huì)。

Harbauer等人的發(fā)現(xiàn)拓展了我們對(duì)線粒體功能調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)和理解。與此同時(shí)，該研究也就線粒體功能及各種信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞分裂的發(fā)生、調(diào)控等方面的作用提出了更進(jìn)一步的問題。很明顯，這些信號(hào)通路有助于線粒體來滿足有絲分裂的需要，而具體作用途徑就是通過TOM復(fù)合體。但現(xiàn)在還不知道新合成的TOM復(fù)合體是否也會(huì)特異性的增加Mgm1 蛋白和Fzo1蛋白這些底物的輸入。我們也不清楚各種基因，尤其是TOM6基因的轉(zhuǎn)錄mRNA產(chǎn)物的豐度都受哪些因素調(diào)控。我們相信，除了在細(xì)胞代謝發(fā)生改變，以及處于細(xì)胞分裂周期時(shí)，線粒體與細(xì)胞信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)會(huì)發(fā)生整合之外，在細(xì)胞分化時(shí)同樣也會(huì)進(jìn)行這樣的整合。闡明這種整合作用的調(diào)控機(jī)制，比如相關(guān)的信號(hào)通路，將是我們未來的一個(gè)重要研究課題。

原文檢索：

Christian Schulz and Peter Rehling. Powering the cell cycle. Science, 28 November 2014; DOI:10.1126/science.aaa2313