帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，患者主要表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢異常與靜止性震顫等。其病理特征表現(xiàn)為黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺神經(jīng)元丟失和路易小體的形成。目前，有六百多萬人正遭受帕金森病的折磨，隨著我國人口老齡化的加劇，PD帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)日漸沉重。MPTP是一種選擇性破壞多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒素，其作用機(jī)制為抑制線粒體復(fù)合物I的活性，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的升高、線粒體膜電位崩潰、ATP消耗，zui終導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元損傷和死亡。目前，MPTP被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建各種PD動(dòng)物模型。然而，MPTP導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元損傷的具體分子機(jī)制和信號(hào)途徑還有待闡明。

自噬是一種細(xì)胞自身降解細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的過程。大量研究表明，線粒體自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，但自噬在PD疾病中的具體作用機(jī)制還不清楚。為了闡明自噬在PD過程中承擔(dān)的作用，尋找潛在的早期干預(yù)措施，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所博士研究生蘇凌燕、李浩和碩士研究生呂莉等在研究員姚永剛與胡新天的指導(dǎo)下，從分子、細(xì)胞、嚙齒類動(dòng)物模型和獼猴動(dòng)物模型等多個(gè)層次開展了系統(tǒng)的研究。研究結(jié)果顯示，MPTP誘導(dǎo)的獼猴PD模型中，黑質(zhì)區(qū)出現(xiàn)α-核突觸蛋白的聚集（路易小體）和多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，CDK5活性與表達(dá)增高，并出現(xiàn)大量的自噬。在C6細(xì)胞上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明MPTP誘導(dǎo)的自噬由CDK5介導(dǎo)。預(yù)先用褪黑素（腦白金的有效成分）處理能夠拯救MPTP誘導(dǎo)的自噬和原代培養(yǎng)的神經(jīng)元的樹突長度和復(fù)雜度的降低，可以降低MPTP誘導(dǎo)的CDK5異常高表達(dá)。在小鼠中預(yù)先注射褪黑素或者腦室注射Cdk5基因的siRNA進(jìn)行干擾后，能有效降低CDK5的表達(dá)并可阻斷MPTP誘導(dǎo)的自噬、中腦黑質(zhì)區(qū)的α-核突觸蛋白的聚集和多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，從而減輕MPTP的毒性作用，并zui終阻斷MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠運(yùn)動(dòng)障礙。這些結(jié)果提示，褪黑素可阻斷MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和帕金森病癥狀，該作用機(jī)制很可能通過CDK5介導(dǎo)的自噬完成，該研究成果有望用于PD早期干預(yù)。

研究結(jié)果近期發(fā)表于自噬研究期刊Autophagy。

上述研究得到中國科學(xué)院腦功能聯(lián)結(jié)圖譜先導(dǎo)專項(xiàng)、“973"項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金委的資助。

圖1 褪黑素預(yù)處理拯救MPTP導(dǎo)致的小鼠原代神經(jīng)元的樹突總長度和樹突復(fù)雜度的降低

圖2 褪黑素預(yù)處理或者腦室注射Cdk5基因siRNA可在小鼠中阻斷MPTP誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙

圖3 褪黑素通過抑制CDK5介導(dǎo)的自噬和SNCA聚集減輕MPTP的神經(jīng)毒性

http://www.tandfonline。。ｃｏｍ/doi/abs/10.1080/15548627.2015.1082020?journalCode=kaup20#.VhYnMdzvPIU