11月15日，免疫學期刊Journal of Immunology 在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所孟廣勛課題組的研究成果Internalized Cryptococcus neoformans Activates the Canonical Caspase-1 and the Noncanonical Caspase-8 Inflammasomes (《內吞的新生隱球菌激活經典的caspase-1和非經典的caspase-8炎癥小體》)。該研究發現了NLRP3炎癥小體識別胞內新生隱球菌感染后介導炎性細胞因子IL-1b成熟和細胞死亡的新機制。

新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）是一種常見的機會性致病真菌，可在正常人群和免疫缺陷者中感染引起隱球菌病，每年可造成60多萬艾滋病（AIDS）患者死亡。新生隱球菌的細胞壁外有一層莢膜，能夠抵抗宿主免疫細胞的吞噬，但目前對于新生隱球菌感染的致病機制和宿主免疫反應機制的研究仍較為缺乏。NLRP3炎癥小體是以NLRP3、ASC、Caspase-1為核心蛋白組成的大分子復合體，主要功能是識別外源感染和內部損傷等危險信號，誘導細胞因子IL-1b和IL-18的分泌。NLRP3炎癥小體廣泛參與識別多種病原體，前期研究已發現，生物膜和莢膜缺陷形式的新生隱球菌能夠激活炎癥小體（Cell Research, 2013; Microbes Infect. 2014）。

上海巴斯德所天然免疫課題組研究生陳明寬等在研究員孟廣勛指導下，發現新生隱球菌野生株在抗體或補體調理作用下能夠被宿主免疫細胞吞噬，激活經典的NLRP3-ASC-caspase-1炎癥小體。在caspase-1缺失的條件下，新生隱球菌激活了非典型的NLRP3-ASC-caspase-8炎癥小體，介導IL-1β的成熟和宿主細胞的死亡。進一步研究發現，新生隱球菌感染激活經典和非經典的炎癥小體都依賴于吞噬溶酶體膜的滲漏和鉀離子外流。此外，酵母聚糖在caspase-1缺失條件下，也能激活非經典的NLRP3-ASC-caspase-8炎癥小體。研究結果揭示了宿主天然免疫系統識別新生隱球菌感染的新通路，也提示調控NLRP3信號可能幫助宿主控制隱球菌病。

該研究得到了國家自然科學基金委面上項目、科技部“973"項目和農業部重大專項等經費支持。

圖1. A-B，來源于野生型小鼠的BMDC與新生隱球菌H99菌株共培養，并加入莢膜成分GXM抗體調理，免疫熒光法檢測ASC聚合點的形成（A），或者檢測TUNEL和ASC聚合體的形成（B)。C-D，來源于Nlrp3, Asc, Caspase-1等基因缺陷的小鼠和野生型小鼠的BMDC與新生隱球菌共培養6小時，檢測上清中IL-1β水平（C），細胞裂解后用caspase-8抗體進行蛋白免疫印跡檢測（D）。

圖2. 真菌病原激活經典和非經典NLRP3炎癥小體模式圖