免疫治療是一種以刺激本身免疫系統(tǒng)來(lái)抗?fàn)幇┌Y的治療方式。由于癌細(xì)胞能夠通過(guò)一系列“聰明的”方法來(lái)避開(kāi)免疫系統(tǒng)，因此免疫治療就需要明白這些方法并且發(fā)展出不同的策略來(lái)恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷力。免疫治療是一種進(jìn)化且不同于以前任何一個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)化”治療的治療方式：

化療是利用藥物來(lái)殺死急速增殖的細(xì)胞，雖然這些細(xì)胞包含了癌細(xì)胞，但是有時(shí)健康的組織也被“一視同仁”。化療對(duì)正常細(xì)胞和組織造成的傷害而帶來(lái)的副作用通常有脫發(fā)、惡心、嘔吐以及血細(xì)胞數(shù)降低。

放療是用高能量的X光瞄準(zhǔn)身體的某一部分來(lái)摧毀癌細(xì)胞。雖然放療很有效，但是它并不能保證殺死所有的癌細(xì)胞，而且通常也會(huì)使癌細(xì)胞附近的正常組織受到損傷。

手術(shù)來(lái)移除腫瘤雖然是常見(jiàn)的一種方法，但是手術(shù)會(huì)帶來(lái)創(chuàng)口，并且未被切除干凈的癌細(xì)胞仍具有發(fā)展成新的腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于一些癌癥來(lái)說(shuō)，靶向治療是一種常見(jiàn)的治療方式。這些藥物會(huì)“追逐”癌變細(xì)胞中突變的DNA。盡管靶向治療在不傷害正常細(xì)胞的情況下對(duì)對(duì)抗癌細(xì)胞產(chǎn)生了引人注目的反應(yīng)，但是癌癥的異質(zhì)性決定了這類治療方式并不能總體的殺滅癌癥。癌細(xì)胞能夠適應(yīng)并發(fā)展出其他的方式來(lái)生存生長(zhǎng)下去，本質(zhì)上通過(guò)時(shí)間的積累就會(huì)在治療中產(chǎn)生抵抗力。腫瘤或許會(huì)收縮或者消失，但是仍然會(huì)以細(xì)胞形式存在并在合適的時(shí)機(jī)重新生長(zhǎng)。

免疫治療在根本上區(qū)別于別的治療方式是因?yàn)樗劢褂诩せ蠲庖呦到y(tǒng)來(lái)抵抗癌癥，通常情況下利用的是身體自身的免疫細(xì)胞和機(jī)制來(lái)殺滅癌癥。由于免疫系統(tǒng)能夠在全身范圍內(nèi)被激活來(lái)抵抗癌癥，癌細(xì)胞在治療過(guò)程中就會(huì)很難隱藏或者發(fā)展出別的方式來(lái)逃脫“懲罰”。

在治療完成后的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，免疫治療仍然會(huì)有效，“記憶性”是免疫治療的一個(gè)特色。舉個(gè)破傷風(fēng)的例子，這種特色會(huì)使破傷風(fēng)疫苗持續(xù)有效很多年。在癌癥患者中，這種效果會(huì)帶來(lái)的癌癥“豁免”以及總體存活率的增加。由于免疫治療不會(huì)傷及健康的組織和細(xì)胞，副作用會(huì)很小或者沒(méi)有那么嚴(yán)重并且很容易處理。在任何一個(gè)治療方式中，仍然存在附加的風(fēng)險(xiǎn)，此類風(fēng)險(xiǎn)需要跟你的醫(yī)生討論

免疫治療可以作為一種單獨(dú)的治療方法也可以與其他治療方式或者免疫治療方式聯(lián)合使用。一些不同的免疫治療策略目前仍處于研究和癌癥治療中。

單克隆抗體

身體對(duì)外來(lái)物質(zhì)的自然免疫反應(yīng)之一是從侵入物表面抗原產(chǎn)生一種特定的抗體。單克隆抗體（mAbs）是一種人造的靶向特定腫瘤抗原的抗體。它們有以下幾個(gè)不同的工作方式：

標(biāo)記腫瘤抗原來(lái)摧毀腫瘤細(xì)胞；單克隆抗體只能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面抗原，標(biāo)記他們，并啟動(dòng)免疫細(xì)胞來(lái)殺滅癌細(xì)胞。

生長(zhǎng)信號(hào)和受體的阻斷；一些單克隆抗體設(shè)計(jì)目的為阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，如阻斷腫瘤所必須的血管生長(zhǎng)信號(hào)。

其他直接作用于癌細(xì)胞的藥劑；這種mAbs被設(shè)計(jì)成可以攜帶癌癥藥物、放射粒子或者人工細(xì)胞因子（化學(xué)信使）直接作用于癌細(xì)胞。當(dāng)mAbs攜帶了“毒素”，它將透過(guò)系統(tǒng)到達(dá)目標(biāo)癌細(xì)胞，然后附著在其表面，被腫瘤細(xì)胞吞噬后在其內(nèi)部釋放毒素引起癌細(xì)胞的死亡（圖1）。若mAbs攜帶的是放射粒子，治療方式則稱之為放射免疫治療，低劑量的輻射會(huì)直接作用在特定癌細(xì)胞上。這種特定的傷害只會(huì)作用在目標(biāo)細(xì)胞上。

非特異性免疫刺激

非特異性免疫刺激是給免疫系統(tǒng)一個(gè)總的推進(jìn)，可以單獨(dú)使用也可以整合其他治療方式來(lái)增加和產(chǎn)生期的免疫反應(yīng)。不同類型的非特異性免疫刺激包含有：

細(xì)胞因子免疫治療；細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的信使，輔助免疫細(xì)胞間的，并且在免疫反應(yīng)激活中扮演了重要角色。細(xì)胞因子免疫治療方式包含了引介大量人工細(xì)胞因子到免疫系統(tǒng)來(lái)提升特定免疫反應(yīng)：

1.白細(xì)胞介素是一種用來(lái)幫助調(diào)節(jié)某種免疫細(xì)胞激活的細(xì)胞因子。IL-2目前被用來(lái)治療多重癌癥，并且已經(jīng)研制出與IL-2相似的分子。

2.干擾素是一種用來(lái)提高某種免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞能力的細(xì)胞因子，并且已經(jīng)研制出了藥物干擾素a（內(nèi)含子A）。

3.GM-CSF（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子）是一種刺激骨髓、促進(jìn)免疫、血細(xì)胞生長(zhǎng)和樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)展的細(xì)胞因子。藥物沙格司亭（白氨酸）被用于跟其他類型免疫治療共用時(shí)的一種促進(jìn)劑。

Bacillus Calmette-Guerin （BCG），這種由肺結(jié)核菌修飾的已確定不會(huì)再傳染疾病的細(xì)菌目前被認(rèn)為可以用來(lái)治療膀胱癌。這種治療方式會(huì)引起膀胱炎癥，但是正是由于這種炎癥卻激活了免疫反應(yīng)并且引導(dǎo)免疫細(xì)胞流向膀胱。

toll樣受體受體激動(dòng)劑；免疫系統(tǒng)經(jīng)常在大多數(shù)免疫細(xì)胞表面探測(cè)到一系列受體（稱之為稱為toll樣受體）。當(dāng)這些受體“看到”細(xì)菌或病毒時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)來(lái)激活免疫細(xì)胞對(duì)這些細(xì)菌或病毒進(jìn)行攻擊。這些特殊的受體已經(jīng)被評(píng)估過(guò)用于癌癥治療，例如咪喹莫特，結(jié)合了特定的受體來(lái)導(dǎo)致激活免疫反應(yīng)以殺死基底細(xì)胞癌和其他早期皮膚癌。

癌癥疫苗接種

癌癥疫苗是一種病毒或腫瘤細(xì)胞修飾后且被設(shè)計(jì)成引導(dǎo)免疫細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞，啟動(dòng)免疫細(xì)胞殺傷癌癥細(xì)胞的一種治療方式。在一些情況下，這些疫苗是由患者本身的腫瘤發(fā)展而來(lái)，但是通常情況下，它們是現(xiàn)成的且包含患者體內(nèi)癌癥一種到一百多種常見(jiàn)的抗原。以下有兩種癌癥疫苗：預(yù)防疫苗是被用來(lái)保護(hù)患者免受癌癥侵襲，治療性疫苗被用來(lái)治療已存在的癌癥。目前，免疫接種已經(jīng)存在于會(huì)導(dǎo)致宮頸癌、直腸癌、頭頸癌的HPV病毒和具有致癌因素的乙型肝炎中。

腫瘤細(xì)胞疫苗接種-此類疫苗接種來(lái)自于與患者癌癥類型相似的腫瘤細(xì)胞（極少情況下會(huì)使用患者本身的腫瘤細(xì)胞）。在某些情況下，腫瘤細(xì)胞在遺傳上被設(shè)計(jì)成能夠擴(kuò)展新的性能或者與藥物一起使用能夠使免疫系統(tǒng)輕松識(shí)別腫瘤細(xì)胞或組件。疫苗會(huì)預(yù)行一個(gè)放射性處理來(lái)確保其不會(huì)進(jìn)行擴(kuò)散，然后會(huì)被注射到體內(nèi)來(lái)幫助患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別存留的癌細(xì)胞。

抗原疫苗接種-此類疫苗接種一般由一到五種，為腫瘤細(xì)胞所*的抗原制成。它們可能對(duì)某種類型的癌癥具有*性，但并不針對(duì)某一患者具有*性。

樹(shù)突狀細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞）疫苗接種-此類免疫接種是由患者體內(nèi)的DC細(xì)胞制作而成。這些細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中處于化學(xué)藥品的環(huán)境中并轉(zhuǎn)化成樹(shù)突狀細(xì)胞，然后在腫瘤抗原的接觸中轉(zhuǎn)變成成熟的抗原遞呈細(xì)胞。當(dāng)它們被重新注射回患者體內(nèi)后，它們會(huì)將抗原信息“分享”給T細(xì)胞及其它類型細(xì)胞使此類特定抗原被靶向識(shí)別及殺滅。Sipuleucel-T是一種美國(guó)FDA認(rèn)證過(guò)的已經(jīng)接觸了前列腺癌抗原且結(jié)合了GM-CSF細(xì)胞因子的樹(shù)突狀細(xì)胞藥物。這種成熟的抗原遞呈細(xì)胞注射到體內(nèi)來(lái)幫助激活免疫系統(tǒng)去識(shí)別和殺滅前列腺癌細(xì)胞。

基于載體的疫苗接種-此類疫苗接種是由病毒或細(xì)菌制成，然后注射回體內(nèi)后來(lái)激活免疫反應(yīng)。腫瘤特種載體通常被改造成激活免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)、殺滅癌細(xì)胞。目前有一種HIV病毒基載疫苗正在被研究用治療白血病，這種疫苗能夠瞄準(zhǔn)那些與白血病相關(guān)的B細(xì)胞。

溶瘤病毒免疫治療

溶瘤病毒免疫治療是使用病毒直接影響腫瘤細(xì)胞以達(dá)到誘導(dǎo)免疫反應(yīng)抵抗被感染的細(xì)胞。研究的zui多的一項(xiàng)成果是用一個(gè)包含了GM-CSF細(xì)胞因子被改造過(guò)的削弱了單純性皰疹病毒TVEC。它們會(huì)殺死細(xì)胞并且釋放GM-CSF蛋白來(lái)促進(jìn)整體免疫提高以抵抗癌癥。這種方式會(huì)使癌細(xì)胞被殺死但并不會(huì)被病毒感染。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查路徑連接免疫細(xì)胞表面的分子（尤其是抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞）來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。一些腫瘤細(xì)胞的表面具有能夠抑制免疫細(xì)胞功能的蛋白。有效的阻止腫瘤細(xì)胞受到免疫攻擊。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是能夠在zui開(kāi)始階段使檢查點(diǎn)脫離阻礙，本質(zhì)上是恢復(fù)免疫反應(yīng)。目前被應(yīng)用于癌癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有：

Anti-CTLA-4：CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種蛋白受體。當(dāng)其被激活時(shí)，CTLA-4能夠阻止免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，CTLA-4抗體則阻礙了這種蛋白的連接，允許T細(xì)胞繼續(xù)同癌細(xì)胞進(jìn)行抗?fàn)帲皇顷P(guān)閉免疫反應(yīng)。

Anti-PD-1：PD-1檢查路徑是另外一個(gè)能夠阻礙T細(xì)胞的路徑。當(dāng)T細(xì)胞表面的PD-1受體連接到癌細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞表面的PD-L1分子時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)收到信號(hào)并且免疫反應(yīng)被抑制。Anti-PD-1藥物阻礙了此蛋白的必要連接路徑，使T細(xì)胞持續(xù)的和癌細(xì)胞進(jìn)行抗?fàn)帯?/span>

Anti-PD-L1；癌細(xì)胞能夠使某種分子出現(xiàn)在其表面，其中就有PD-1核查路徑上的PDL-1和PDL-2。癌細(xì)胞也會(huì)引起免疫細(xì)胞靠近癌細(xì)胞來(lái)傳遞PD-L1。這種分子能夠結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1并使T細(xì)胞的功能被關(guān)閉。

T細(xì)胞過(guò)繼治療（T細(xì)胞治療）

T細(xì)胞過(guò)繼治療是聚焦于增強(qiáng)體內(nèi)自身的T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥。目前有兩種主要的過(guò)繼免疫治療。一種是醫(yī)生將T細(xì)胞從患者腫瘤中分離出來(lái)（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TIL），然后將其增殖再注入患者體內(nèi)。第二種是從患者體內(nèi)收集的T細(xì)胞被以新的受體設(shè)計(jì)改造（嵌合抗原受體T細(xì)胞）來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞表面的特定抗原，然后注入患者體內(nèi)。兩種方法中，T細(xì)胞都會(huì)攜帶特定抗原增殖尋找和殺滅癌細(xì)胞。

這種免疫治療方法仍在探索中，目前僅僅為試用與臨床實(shí)驗(yàn)階段。目前zui有希望的是用于治療白血病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移的黑色素瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤和滑膜細(xì)胞肉瘤等。

免疫治療發(fā)展時(shí)間軸

參考文獻(xiàn)

SITC，Understanding Cancer Immunotherapy