miR-451和Gyk調控肝臟糖異生和血糖穩態模式圖

8月5日，期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所樂穎影組的研究成果MicroRNA-451 Negatively Regulates Hepatic Glucose Production and Glucose Homeostasis by Targeting Glycerol Kinase Mediated Gluconeogenesis。該研究發現miR-451通過靶向肝臟甘油激酶調控肝臟糖異生，在維持血糖穩態中發揮重要作用，揭示了甘油激酶調控糖異生的分子機制。

microRNA是一類含20-25個核苷酸的單鏈非編碼RNA，通過與靶基因mRNA的3’非翻譯區結合而使mRNA降解或抑制mRNA的翻譯，從而在轉錄后水平調控靶基因表達，在各種生理病理條件下影響代謝穩態。肝臟是機體重要的糖代謝器官之一，在維持血糖穩態中發揮重要作用。肝臟胰島素抵抗和產糖（糖異生）增加在2型糖尿病的發生發展中起重要作用。microRNA參與代謝調控及2型糖尿病的發生發展，但機制尚不*清楚。

樂穎影指導的博士后卓鉥等人發現，miR-451在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝臟中表達升高。通過腺病毒介導在小鼠肝臟過表達或抑制miR-451的功能，發現miR-451能負調控肝臟糖異生和機體血糖水平。在整體和細胞水平的研究發現，甘油激酶(Glycerol kinase, Gyk)是miR-451的作用靶標，Gyk除了通過催化甘油生成3-磷酸甘油而調節以甘油為前體的糖異生，還通過Akt-FOXO1通路介導調控糖異生基因表達，從而實現對肝臟糖異生和機體血糖穩態的調控。進一步的研究發現，在高脂誘導的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝臟中過表達miR-451或抑制Gyk的表達，都能抑制肝臟糖異生，顯著改善小鼠的高血糖，提高小鼠的葡萄糖耐受能力。此外研究還發現，葡萄糖和胰島素能上調肝細胞miR-451的表達；在高脂飲食誘導小鼠糖尿病的過程中，肝臟miR-451和Gyk mRNA持續升高，但Gyk蛋白在早期升高后不再繼續升高，這些結果提示2型糖尿病時血糖和胰島素升高可能通過上調肝臟miR-451而抑制Gyk表達，進而減少糖異生，從而有利于改善血糖。因此，miR-451和Gyk是治療2型糖尿病的潛在靶標。

該研究不僅發現了miR-451和Gyk是維持血糖穩態的重要調控因子，而且揭示了miR-451和Gyk調控糖異生的新機制，為2型糖尿病治療的研究提供了新的靶標和策略。

該研究得到上海生科院營養所研究員李于的支持和幫助。該課題得到科技部、中科院和上海市科委的經費支持。