南卡羅來納醫學大學Hollings癌癥中心的研究人員已經發現了用于治療某些類型的急性髓性白血病（AML）的藥物的抗性機制。用新的基于脂質的治療劑靶向該途徑以顯示在AML的臨床模型中的功效。這些發現在2016年10月13日發表的一篇文章中報道。

“由于耐藥性問題，目前治療AML患者的治療方法還不多，”南卡羅來納醫科大學的脂質組學和藥物發現中心SmartStateTM Endowed的主席Besim Ogretmen博士若是說。他是（MUSC）Hollings癌癥中心的作者。

在Blood文章中，Ogretmen和他的同事，包括提供患者樣本的MD安德森癌癥中心的臨床醫生報告，神經酰胺依賴性線粒體在化療介導的AML細胞死亡中起關鍵作用。

“神經酰胺，一種促細胞死亡脂質，通過吃自己的線粒體殺死癌細胞，”奧格瑞特說，“這稱為mitophagy。”

具有FLT3突變的患者細胞能抑制神經酰胺合成，從而形成對細胞死亡的抗性。為了抵抗這種阻力，已經開發并且在AML患者中試驗了許多FLT3抑制劑。

“不幸的是，無論何種抑制劑，抗FLT3靶向治療的問題仍然存在，”Mohammed Dany的學生和這篇文章的*作者如是說。

通過添加合成神經酰胺類似物，LCL-461，研究人員能夠重新激活mitophagy并殺死耐藥AML細胞。還用LCL-461處理具有耐藥性的AML腫瘤異種移植的小鼠，即已經移植了來自AML患者的耐藥性腫瘤細胞的小鼠。該治療消除了小鼠的骨髓中AML細胞。

LCL-461之所以具有臨床效果，是因為它能夠特異性靶向癌細胞。帶正電荷的分子，LCL-461被吸引到癌細胞的線粒體中，通過“Warburg效應”帶負電荷。這限制了特異性FLT3信號傳導抑制劑發生的脫靶效應。Ogretmen的實驗室先前研究已經測試了LCL-461的安全性，發現其在一定劑量下沒有重大副作用。

這些結果表明LCL-461作為AML的FLT3突變患者具有潛在治療前景。LCL-461在MUSC的Lipidomics Core中研發。MUSC的研究開發基金會，技術轉移企業，已獲得并授權給Charleston的創業公司SphingoGene。

Ogretmen和他的同事們接下來試圖使用LCL-461進行大型動物研究，以實現批準臨床新藥（IND）和傳播LCL-461。

“我們非常興奮的是頭頸部癌癥對這種藥物反應也很好，”奧格瑞特說。“我們正在努力做到真正治愈癌癥，我們正在挖掘，以了解這些癌細胞如何逃脫治療的機制，使我們可以找到基于機制的治療方案以擁有更多的治療方法”。