圖：Caspase- 3 基因敲除通過影響細胞自噬控制白血病發生

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4 月 5 日，學術期刊 Blood 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）王蘭研究組的研究論文 Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner，該研究發現 Caspase- 3 能夠通過切割自噬調控因子 ULK1（ATG1）激酶調控白血病細胞自噬從而控制 AML1-ETO 融合蛋白誘導的 t(8;21) 急性髓系白血病（AML）的發生。目前，t(8;21) 白血病的治療主要通過化療或者放療的方式進行治療，為了尋找新型有效治療 t(8;21) 白血病的方法，需要對其發生機制進行深入的研究。臨床研究結果提示出 Caspase- 3 的表達水平與 AML 病人的生存期存在著相關性，低表達 Caspase- 3 的病人相對于高表達 Caspase- 3 的病人具有更長的生存期。融合蛋白 AML1-ETO 在 t(8:21) 白血病干細胞自我更新的過程中發揮著至關重要的作用，當藥物誘導白血病細胞發生凋亡時 Caspase- 3 可以特異性地切割 AML1-ETO，進而增強白血病細胞對凋亡信號的敏感性。然而，Caspase- 3 蛋白本身在白血病發生過程中的作用，在此之前還不是很清楚。因此研究 Caspase- 3 在白血病發生過程中的作用及其可能的分子機制，可以加深對白血病發生過程的理解，從而更好地指導白血病的臨床診斷與治療。

研究人員利用遺傳小鼠模型，證明 Caspase- 3 缺失可以延緩 t（8；21）白血病的發生。從分子水平研究揭示 Caspase- 3 能夠直接切割自噬調控因子 ULK1D458 位點，Caspase- 3 的缺失能夠促進 ULK1 蛋白激酶的上調，從而促進白血病細胞自噬。白血病中蛋白水解酶 Caspase-3，一方面通過水解 ULK1 蛋白激酶，另一方面也可以通過 mTOR/P70S6K/4EBP1 信號通路，抑制細胞自噬發生。王蘭研究組通過與邁阿密大學腫瘤研究中心教授 Stephen Nimer 合作，證明 Caspase- 3 及其調控的細胞自噬信號通路與白血病發生緊密相關。

該研究闡明了蛋白水解酶 Caspase- 3 與細胞自噬調控關鍵信號分子 ULK1，mTOR 作用并促進白血病發生的機理，研究結果為臨床診斷和治療提供了新的靶點。