zui近，圣裘德兒童研究醫(yī)院、倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）和*自由醫(yī)院開(kāi)發(fā)的一種基因療法，通過(guò)提供一種安全可靠的凝血蛋白Factor IX，改變了嚴(yán)重血友病B患者的生活，可讓一些患者選擇一種更積極的生活方式。相關(guān)研究發(fā)表在2014年11月20日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）。

在這項(xiàng)研究中，參與者接受了三分之一劑量的基因療法，用一種改良的腺相關(guān)病毒（AAV）8作為載體，傳遞制造Factor IX的遺傳物質(zhì)。載體單次注射到每名參與者的胳膊外周靜脈中。

患有嚴(yán)重血友病B的所有10名男性，在接受基因治療之后，F(xiàn)actor IX水平都升高，并在超過(guò)4年的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。總的來(lái)說(shuō)，自發(fā)性出血發(fā)作下降了90%。在調(diào)查型療法治療后的前12個(gè)月， Factor IX替代治療的使用減少了大約92%。

在接受zui高劑量治療的6名受試者中，凝血蛋白的水平從正常水平（不到1%），增加到了5%或更多。這一增加使他們的疾病從嚴(yán)重轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度，使受試者能夠參加體育運(yùn)動(dòng)，如足球，而無(wú)需Factor IX替代治療，也不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

在接受zui高劑量的6名患者中，有4名患者的肝酶上升，可能是由于對(duì)載體的一種免疫應(yīng)答。這些人沒(méi)有癥狀或者保持健康，在短暫的類固醇治療之后，他們的肝酶恢復(fù)到正常范圍。

血友病B是由Factor IX基因的一個(gè)突變引起的，可導(dǎo)致危險(xiǎn)的低水平的重要凝血蛋白。這種疾病影響大約3萬(wàn)個(gè)人當(dāng)中的一個(gè)，大多數(shù)是男性。這種疾病的特點(diǎn)是Factor IX水平低于正常的1%，對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，擦傷和碰撞都會(huì)引起醫(yī)療緊急情況。自發(fā)性出血的痛苦發(fā)作，可以導(dǎo)致早年嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷，增加大腦可能致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本文作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院外科系的Andrew Davidoff博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究提供證據(jù)表明，這種基因療法具有的安全性和療效。目前為止，這些結(jié)果通過(guò)戲劇性地降低出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)研究參與者的生活產(chǎn)生了很大影響。”

本文*作者兼通訊作者Amit Nathwani補(bǔ)充說(shuō)：“我們所報(bào)道的數(shù)據(jù)，標(biāo)志著血友病B治療的一個(gè)模式轉(zhuǎn)變，并為治療這種主要的出血性疾病奠定了基礎(chǔ)。這些結(jié)果，也為開(kāi)發(fā)這種基因轉(zhuǎn)移方法，用于治療其他疾病（從其他先天凝血缺陷如血友病A，到新陳代謝先天性缺陷，如苯丙酮尿癥），提供了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的平臺(tái)。”

在接受基因治療之前，70%的患者至少每周一次接受Factor IX替代治療，以防止出血發(fā)作。其他人根據(jù)需要使用替代療法來(lái)停止出血。

自從參與這個(gè)試驗(yàn)以后，7名患者當(dāng)中有4人結(jié)束了常規(guī)的Factor IX注射。盡管增加了體力活動(dòng)，但卻沒(méi)有人發(fā)生自發(fā)性出血。Nathwani說(shuō)：“一些患者在4年多的時(shí)間內(nèi)都不需要，這已經(jīng)改變了他們的生活。”研究人員估計(jì)，這些研究參與者所接受Factor IX替代療法的整體支出超過(guò)了250萬(wàn)美元。

Factor IX通常是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的。AAV8被選作載體，是因?yàn)樵摬《究筛腥靖渭?xì)胞，但是不會(huì)引起人類疾病或融入人類DNA。這項(xiàng)研究于以前沒(méi)有感染AAV8的患者，以消除免疫抑制藥物的需要，以使載體免于可能的免疫系統(tǒng)攻擊。

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這種載體是由St. Jude-UCL合作開(kāi)發(fā)。目前，已有12個(gè)人加入了正在進(jìn)行的Phase I/II安全性和有效性試驗(yàn)。一半是在UCL進(jìn)行，一半是在圣裘德兒童醫(yī)院進(jìn)行。關(guān)于將試驗(yàn)擴(kuò)大至包括更年輕的血友病患者，正在討論之中。同時(shí)，這項(xiàng)工作將不斷提高和擴(kuò)大使用載體，來(lái)治療另一種更常見(jiàn)的出血性疾病——血友病A。