10月13日，學術期刊The Journal of Clinical Investigation 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王紅艷研究組的研究成果STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma（highlighted in JCI）。該工作揭示巨噬細胞利用激酶STK4抑制Toll-樣受體（TLR）介導的炎癥反應，降低慢性炎癥導致肝癌的發生發展；并創新性提出巨噬細胞內STK4作為炎性肝癌的診斷標志物，相關工作已經申請中國。

肝癌是世界上發病高、嚴重影響生存質量的一類癌癥。其中，慢性遷延性炎癥和抑癌基因的缺失是導致肝癌發生的重要原因。前期鑒定的眾多抑癌基因調控肝癌細胞增殖或凋亡的機理已經明確。鑒于一些抑癌基因同樣在免疫細胞中表達，王紅艷研究組致力于篩選出在免疫細胞和腫瘤細胞中兼具抑炎抑癌雙重功能的重要基因，進而通過靶向免疫細胞和腫瘤細胞中共同的信號分子，發揮阻斷炎癌變（尤其是炎癥相關肝癌）的發生發展的作用。 

在王紅艷的指導下，博士生李偉蕓、肖俊等檢測了病原微生物感染的原代巨噬細胞內抑癌基因的表達情況，發現和激酶STK4（又稱Mst1）的表達顯著下調。STK4通過結合和磷酸化IRAK1，促進IRAK1降解，從而抑制NF-kB的活化及下調促炎因子IL-6、IL-1b和腫瘤壞死因子α（TNFα）的產生。此外，STK4促進抗病毒I型干擾素的產生。而且，通過分析大量臨床病人數據，發現肝癌病人的腫瘤組織出現大量的巨噬細胞浸潤，并且腫瘤浸潤巨噬細胞或外周血中的巨噬細胞中低水平的STK4與高水平的IRAK1的表達亦呈現負相關；與血清IL-6低水平的肝癌病人相比，僅血清IL-6高水平的病人的巨噬細胞特異性下調STK4的表達。 

在利用致癌劑DEN、CCl4結合LPS或E.coli誘導的慢性炎癥相關肝癌的小鼠模型中，巨噬細胞特異性敲除STK4的小鼠顯著促進炎癥因子的表達，加重肝功能損傷，進而在晚期引起小鼠肝纖維化，促進肝腫瘤形成。更重要的發現是利用IRAK1抑制劑處理的小鼠，明顯降低由于STK4缺失導致的慢性炎癥和肝癌的發生發展。此工作指出將STK4-IRAK1作為阻斷炎性肝癌發生的新靶點，并提出通過監測外周血巨噬細胞內STK4水平，輔助早期診斷炎性肝癌的新策略。

該研究工作的合作者包括中科院武漢病毒研究所研究員魏濱、復旦大學教授陶無凡、中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員惠利健、湖北腫瘤醫院醫生聶磊、上海仁濟醫院醫生季福和東方肝膽外科醫院醫生張海濱。該工作得到了自然科學基金委、科技部、中科院研究經費的支持。

圖示：在外界細菌感染的情況下，巨噬細胞中STK4表達降低，引起IRAK1不能被磷酸化降解而持續性活化下游的NF-κB信號通路，并抑制IRF-3活化，zui終導致炎癥因子上調和 IFN-β表達下降，進一步促進炎性肝癌發生發展的過程。