mtDNA突變m.1539>G導致線粒體功能異常

mtDNA變異的異質性在雙生子間差異很小但與母親差異顯著

精神分裂癥是一類常見的復雜精神疾病，的終生患病率高達1%，只有少部分病人經過治療可*。精神分裂癥由遺傳和環境因素共同影響而發病，其中遺傳因素貢獻很大。大腦是人體耗能zui多（約消耗人體20~25%左右的能量），且對能量供應zui為敏感的器官。線粒體作為細胞的能量工廠，主要由核基因編碼蛋白組成，其自身所含的遺傳物質線粒體DNA（mtDNA），編碼13種線粒體呼吸鏈復合體組成蛋白。這些線粒體基因突變產生的線粒體功能異常，往往會導致包括腦疾病在內的一系列疾病的發生發展。

臨床上常常觀察到一些表現出母系遺傳特征的精神分裂癥家系，由于mtDNA是母系單一傳遞，提示mtDNA突變可能是這些家系的精神分裂癥的病因。近期，中國科學院昆明動物研究所博士畢蕊在研究員姚永剛的指導下，通過與中南大學湘雅二醫院陳曉崗團隊開展合作，對11個展現出母系遺傳特征的精神分裂癥家系進行了研究，通過測定各家系中先證者的mtDNA全基因組序列，檢測其中是否有疑似改變線粒體功能的致病變異，并開展相關線粒體功能實驗驗證。研究發現，mtDNA變異m.1539>G（p.K217E，MT-CYB）和m.8536A>G（p.N4D，MT-ATP6）具有潛在的致病性，攜帶m.1539>G變異的家系成員的永生化細胞表現出顯著下降的線粒體質量、mtDNA拷貝數和氧消耗水平。通過線粒體基因同素異位表達實驗，在細胞中瞬時和穩定過表達了含有m.8536A>G變異的MT-ATP6蛋白，發現在過表達突變型MT-ATP6蛋白的細胞中，氧自由基水平（ROS）顯著上調，線粒體質量、ATP產生以及氧消耗速率都顯著下調。研究結果表明，m.1539>G和m.8536A>G變異很可能通過調控線粒體能量代謝通路，進而參與精神分裂癥發病。

由于每個細胞中存在多個mtDNA分子，這些mtDNA分子的突變構成mtDNA異質性，這也是導致mtDNA突變疾病臨床上不*外顯的一個原因。同卵雙生的雙胞胎來自同一個受精卵，若其中一個患精神分裂癥，一個正常，就可作為一個很好的模型來研究mtDNA異質性與疾病發生的關系。通過與中南大學湘雅二醫院陳曉崗團隊等的合作，昆明動物所姚永剛課題組集中分析了8個同卵雙生子核心家系，每個家系中父母和一個雙生子后代正常，另一個雙生子后代患精神分裂癥。通過讀取mtDNA基因組二代測序數據，發現同卵雙生子之間mtDNA突變水平很接近，異質性的差異非常小，顯著低于雙生子與母親之間的差異，提示這些家系中觀察到的mtDNA的低頻異質性，可能與精神分裂癥發病無關。有趣的是，大多數前人研究認為，線粒體和mtDNA在卵裂球分裂的時候，并不會平均分配到兩個子細胞中，但昆明動物所的研究結果顯示，同卵雙生子之間mtDNA異質性程度高度一致，提示線粒體和mtDNA在同卵雙生子受精卵分裂的時候，很有可能相對平均地分配到兩個子細胞中，雙生子間mtDNA異質性的產生和維持有可能受他們相同的核遺傳背景調控。

上述研究結果揭示：mtDNA稀有致病變異可能是精神分裂癥發病的一種病因，但mtDNA的低頻異質性很可能與精神分裂癥不相關。相關研究結果近期分別發表于Schizophrenia Research 和Molecular Neurobiology 期刊。

研究工作得到國家自然科學基金和中科院先導專項等項目的資助。