【新聞事件】：今天 Derek Lowe 的博客提到點擊化學在化學生物學的應用，并用七月份發表在《科學》雜志上的一篇文章為例說明這個技術現在的威力。這篇文章把兩個已知的 BRD4 抑制劑接上點擊片段后跟蹤藥物在體內、體外試驗與 BRD4 的結合，解釋了為什么這些藥物只影響部分 BRD4 調控基因的表達、在 AML 腫瘤模型中骨髓腫瘤細胞比脾臟、外周腫瘤細胞更難被清除等實驗現象。這些細節對理解新藥的機理非常重要、但用以前的技術很難得到這些信息。

【藥源解析】：點擊化學是 2001 年藥獎獲得者 Barry Sharpless 提出的一個概念。90 年代以前合成化學追求目標化合物（多數是天然產物）的合成難度，但是效率通常很低。Sharpless 認為與其投入大量人力物力合成 0.1 毫克復雜天然產物，不如把資源用在開發合成方法上面。他說化學家不應該合成碳碳鍵，這種高難的技術活應該由生物體系去做。化學家應該專注建造碳雜原子鍵。還不是所有碳雜原子鍵，而是那種釋放高自由能的化學鍵合成，即點擊化學（Click chemistry）。

Click 翻譯成點擊不*準確，這個詞英文也有一見鐘情、相見恨晚的意思。點擊化學的兩個反應物是為彼此而生，見面如烈火遇干柴，不需任何幫助在室溫、水溶液里就率反應。他當時舉的例子是疊氮與炔生成三氮唑這個老反應。到現在這也還是應用zui多的點擊化學反應，有時化學家的創造力也確實令人捉急。《科學》這篇文章還用了一個四氮嗪與反式環烯的 Diels-Alder 成環反應，這個反應用的也比較多，雖然生成的是碳碳鍵。

點擊化學在有機合成中應用主要是化合物庫的建造，影響十分有限。這個思想也未能改變合成化學追求高難天然產物的行業文化。但這個技術對化學生物學的發展的確起了重要作用。以前研究小分子藥物的蛋白靶點一般把藥物分子接上、利用與抗蛋白的強結合力找到靶點蛋白。但是一是這種結合不是共價結合、穩定性還是略差，二是因為加上鏈接經常改變藥物活性、更重要的是降低過膜性，無法用于整體未打碎細胞的研究。另一個依靠共價形成的 ABPP 技術我們也講過幾次。

點擊化學只要在藥物分子上接上分子量很小的炔基加上一個鏈接片段，不怎么影響藥物性質。這兩個 BRD4 配體接上側鏈后生物活性、對基因表達影響與原藥幾乎一樣。疊氮底物可以接上熒光物質，在細胞內與已經打入靶點內部的炔基標記藥物反應后可以很容易跟蹤藥物在組織、細胞內的分布。炔基標記藥物還可以再用環重氮丙烷雙重標記，這個基團光照后能與結合蛋白反應生成共價結合物。這個雙重間諜進入細胞與靶點結合，光照后與蛋白形成共價鍵。然后用點擊化學把這些蛋白 / 藥物反應產物撈出，該藥物分子在細胞內干過什么事可以說是人贓俱在。

有人問如果藥物能治病你管它在細胞內與誰接觸呢？藥物上市后當然這個問題不重要了，但在漫長的研發過程中知道療效和副作用來自與哪些蛋白的相互作用對于成功率是非常重要的。如果藥物的療效來自非目標蛋白（脫靶活性），那么開發路徑中需要修路搭橋的路段要多出很多，不確定性大大增加。當然也有 Zetia 這樣的成功特例。反過來如果毒性來自目標蛋白，那么你繼續優化也前景黯淡。

新藥研發是個龐大的系統工程。每天我們報道臨床試驗成功與失敗、新藥批準還是拒絕這些zui終結果，但藥物要到這一步需要無數人的辛苦工作。化學生物學只是冰山的一角，希望大家可以管中窺豹、從中看出尋找挽救病人生命新藥幕后的艱苦