圖 1.YAP1 表達水平的變化影響整個 AD 基因表達調(diào)控網(wǎng)絡

圖 2.AlzData 數(shù)據(jù)庫主頁

近日，中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組的研究論文 A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 發(fā)表在 Alzheimer's & Dementia 雜志上。該研究利用整合分析的方法，總結(jié)了阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的腦組織基因表達譜及其遺傳易感基因名錄，并搭建了 AlzData  數(shù)據(jù)庫，以促進 AD 研究領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)的共享和利用。

AD(俗稱老年癡呆) 是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著世界老齡化進程的加劇，*的 AD 患者數(shù)量急劇增長。在我國，AD 導致的社會經(jīng)濟負擔日益沉重。除年齡外，AD 發(fā)病同時受遺傳、環(huán)境和生活方式等影響，其中遺傳因素是 AD zui重要的風險因子之一。前人通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)家族型 AD 的風險基因 APP、PSEN1 和 PSEN2，而近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWASs）則發(fā)現(xiàn)，約 20 個晚發(fā)散發(fā)型 AD 的遺傳易感基因。AD 的遺傳研究近年來取得了巨大進展，但遺傳風險如何影響 AD 的發(fā)生發(fā)展，目前尚不*清楚。

基因表達是一種介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型。現(xiàn)有 GWAS 發(fā)現(xiàn)的疾病風險位點約 80% 都位于基因組非編碼區(qū)，這些位點很可能是通過調(diào)控基因表達，影響機體正常的基因調(diào)控網(wǎng)絡，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對 AD 表達譜的研究，能夠增加我們對于 AD 遺傳變異與 AD 發(fā)生之間關(guān)聯(lián)的理解，并有望發(fā)現(xiàn)新的生物學標記和潛在的治療分子靶標。現(xiàn)有的 AD 表達譜分析，由于采用的數(shù)據(jù)收集分析平臺差異、樣本數(shù)大小不同等問題，得到的結(jié)果不盡相同。在姚永剛指導下，昆明動物所博士研究生徐敏和博士張登峰等對報道的 AD 腦組織表達譜數(shù)據(jù)進行了全面系統(tǒng)的整合分析，以探究 AD 發(fā)展過程中基因表達譜及調(diào)控網(wǎng)絡的改變，尋找 AD 發(fā)生過程中起關(guān)鍵節(jié)點作用的上游調(diào)控因子。研究人員收集了目前為止zui大的 AD 相關(guān)腦區(qū)表達數(shù)據(jù)集并進行整合分析，獲得了穩(wěn)健的 AD 差異表達基因集，構(gòu)建了精細的 AD 調(diào)控網(wǎng)絡。利用涵蓋多個 AD 相關(guān)組學數(shù)據(jù)，如 GWAS 數(shù)據(jù)、大腦 eQTL 數(shù)據(jù)、蛋白 - 蛋白相互作用預測數(shù)據(jù)以及 AD 小鼠模型數(shù)據(jù)等，研究人員進一步開展了趨同功能基因組（convergent functional genomics, CFG）分析，篩選得到在 AD 調(diào)控網(wǎng)絡中的核心基因，以及在疾病發(fā)生早期起關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點作用的上游調(diào)控因子，如發(fā)現(xiàn) Hippo 信號通路重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子 YAP1。進一步功能實驗表明，上游調(diào)控因子 YAP1 表達水平的變化，能夠擾亂整個表達調(diào)控網(wǎng)絡，從而促進 AD 的發(fā)生發(fā)展。該研究提示，在 AD 發(fā)病初期對上游調(diào)控因子進行干預，可能會是減緩或逆轉(zhuǎn) AD 發(fā)展的一種手段。同時，研究人員搭建了 AD 表達數(shù)據(jù)庫 AlzData，將整合分析的結(jié)果全部展示，便于查詢，以促進 AD 領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享與利用。