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抗氧化劑不抑癌，反促癌
點擊次數：225 發布時間：2016-7-30
當NRF2活化時，細胞會合成一種叫做*（glutathione）的化學物質，它是一種重要的抗氧化劑。試圖減少NRF2活性或是讓它*失去作用是有意義的。然而出于兩個原因不可能做到這一點。*是因為NRF2是一個轉錄因子。轉錄因子出了名難以用藥物靶向。Chio說“但無論如何你大概不會想讓它喪失功能。因為除了促進生成*，NRF2還調控了數百個不同的基因。”你無法在不影響許多其他過程的情況下從細胞中刪除它。
Tuveson、Chio和研究小組的其他成員在對實驗室中培養的胰腺細胞完成了一些實驗后提出了一種不同的策略，并在胰腺癌動物模型中測試了一些新的治療方法。
利用一組胰腺類器官——從胰腺癌患者和健康胰腺處取得的胰腺細胞的球形團塊，他們觀察了當*除掉NRF2時發生的事情。他們對正常、癌變前和惡性的胰腺類器官進行了測試。癌變前類器官攜帶著一些kras基因突變，kras基因在幾乎所有的人類胰腺癌中異常。惡性類器官攜帶著這一kras基因突變和使得強大的腫瘤抑制基因p53失活的一種突變。在大多數惡性腫瘤中都可以看到這種突變與kras突變一起。
這些實驗提供了一個至關重要的線索：研究小組看到當缺失NRF2時， 細胞中將來自基因的信息翻譯為蛋白質的機器對氧化劑和抗氧化劑之間平衡的波動非常敏感。重要地是，在正常胰腺細胞中蛋白質合成不受影響。Chio說：“當我們看到這一現象時我們非常興奮，這意味著我們可以尋找一種方法來減少抗氧化劑，蛋白質合成將只在癌前和惡性細胞中受影響，這是一種潛在強大的治療策略。”
研究小組提出了一種二藥雞尾酒，他們將雞尾酒傳送到胰腺癌模型小鼠體內。其中一種藥物AKT抑制劑旨在抑制促成蛋白質合成的翻譯起始。另一種藥物BSO抑制了*合成。
單給予AKT抑制劑只在小鼠模型和人類患者中產生了輕微的生存利益。Chio說：“我們希望通過聯合它們與BSO，我們能夠生成協同作用，提高它的療效。”事實上，這一策略模擬了當他們在癌細胞中敲除NRF2或降低其水平時生物化學上發生的事件。這是讓BSO搭乘AKT抑制劑便車的理論基礎。
Chio 說：“這是我們的胰腺類器官如此有價值的地方。我們可以驗證這一想法，看看這種方法是否合成致死——它確實提高了AKT抑制劑的殺傷能力，而這種協同作用不存在于正常胰腺細胞中。”換句話說，正常胰腺細胞不會受到這種治療的損傷。
研究小組在新論文中報告了胰腺癌小鼠模型中的協同效應，證實了通過降低癌細胞抗氧化劑水平來殺死更多癌癥這一概念。對于小鼠中記錄的生存利益不*滿意，他們認為可通過組合不同的翻譯抑制劑和抗氧化劑合成抑制劑來優化這一療法。這項工作正在進行中。
這種方法有可能與kras突變讓細胞踏上惡變道路的其他癌癥有關。這包括某些類型的肺癌和癌。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
Tuveson說：“胰腺癌利用了NRF2作為它的親信促進壞行為，但以往并不清楚其細節。通過開發類器官模型，冷泉港實驗室蛋白質組學專家Christine探究了NRF2的基礎生物學，以揭示這一蛋白的分子基礎，由此提出了一些針對患者的新療法。我們希望在不久的未來將Christine的研究發現轉化為早期臨床試驗。”
免疫療法對特定類型的癌癥有很好的療效，特別是肺癌和黑色素瘤。不過，迄今為止免疫療法還無法攻克胰腺癌。華盛頓大學的研究人員zui近在這方面取得了突破。他們在2016年7月的Nature Medicine雜志上發表文章，證實免疫療法結合FAK抑制劑可以有效對抗胰腺癌（Nature醫學：癌癥免疫療法再下一城 ）。
胰腺導管腺癌是胰腺癌zui常見的類型，其非常的致命，5年生存率僅為6%?；瘜W治療療效欠佳，部分原因在于對當前使用的治療方案高度耐藥。在發表于2016年6月6日Nature雜志上的一項新研究中，加州大學圣地亞哥醫學院和Moores癌癥中心的研究人員，與日本慶應義塾大學、美國內布拉斯加大學和Ionis制藥公司的同事們一起描述了一種創新性新模型，這種模型不僅使得他們能夠在體內追蹤耐藥，還揭示了一個新治療靶點，早期的測試表明這有可能為阻滯胰腺癌的生長提供一種新策略