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上海酶聯(lián)生物研究所
上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：322發(fā)布時間：2011-10-8
理想的單抗應能特異性結合腫瘤抗原且與正常細胞的交叉反應低，設計時應使其對于不同的腫瘤細胞具有構型、相對分子質量大小的適配性以及殺傷力，可根據(jù)需要引入具有特定效應的功能結構域，以確保能將毒性負載特異性地導向腫瘤細胞，同時其抗原性宜低，不引起人體產(chǎn)生相應抗體，以免被快速清除，影響療效。
基因工程提供了一些方法可以改善單抗的特性
1、通過產(chǎn)生“嵌合型”或“人源化”單抗從而減少“人抗鼠”反應
2、增強效應器官功能
3、改變血漿藥物動力學和整個機體清除率
4、增強進入腫瘤組織的能力
5、增強親和力
6、開發(fā)更多的可以有效釋放的藥物、毒素和生物反應改變劑。為zui大限度降低單抗的抗原性，人們設計了“嵌合型”或稱“人源化”單抗，即將小鼠型抗體中與抗原結合的部分與人類抗體的支架結合，形成可與相應抗原結合，又不引起免疫排斥反應的“嵌合型”單抗。
目前基因工程抗體研究較多的是小分子抗體，尤其是單鏈抗體（single chain v fragment scFv）。scFv是將重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）通過肽鏈相連而獲得的重組蛋白，scFv具有分子量小，約相當于完整抗體的1/6；組織穿透能力強，易于進入靶部位，適合靶向治療；基因結構簡單，構建表達方便；免疫源性比相應鼠源單抗小；可以制備融合蛋白；無Fc段，減少非特異性吸附；親和力高等優(yōu)點。
90年代以來出現(xiàn)了噬菌體抗體庫技術，使人們從利用DNA重組技術改造原有抗體，發(fā)展到了用基因工程技術克隆新的抗體，噬菌體抗體庫篩選能力強，可獲得高親合力、高穩(wěn)定性、低免疫原性抗體[6]。
二、非結合型單抗
治療腫瘤用非結合型單抗依靠單抗誘導的免疫效應或單抗的直接效應殺死腫瘤細胞。單獨用單抗的主要優(yōu)點它們的毒副作用小、相關產(chǎn)物安全。
其抗腫瘤作用主要通過
1、與相應抗原結合引起ADCC效應或CDC，使腫瘤細胞死亡
2、促發(fā)細胞內信號系統(tǒng)的改變，促進細胞凋亡
3、抑制腫瘤細胞增殖，促進其分化。非結合型單抗CD2 0 （Rituximab）是治療淋巴瘤的一種特異性單抗，該藥在美國已于1 997年秋被FDA批準，是*個抗腫瘤單抗，主要適用于復發(fā)或*耐藥性的B細胞型的非霍奇金淋巴瘤。由羅氏制藥公司生產(chǎn)的*（Rituximab）對CD20陽性的B細胞淋巴瘤有肯定的療效，尤對初治或復發(fā)的低度惡性或濾泡型淋巴瘤療效顯著而不良反應輕微。對CD20陽性的其他NHL亦可能取得較好療效，且其全身毒性輕，是一個有前途的抗腫瘤新藥。*與*聯(lián)合應用可進一步提高療效[4]。
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