所有造成片重差異過大的因素,皆可造成片劑中藥物含量的不均勻,此外,對于小劑量的藥物來說,混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。
(1)混合不均勻:①主藥量與輔料量相差懸殊時,一般不易混勻,此時應該采用等量遞加法進行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中(一般稱為溶劑分散法),以確保混合均勻;②主藥粒子大小與輔料相差懸殊,極易造成混合不勻,所以應將主藥和輔料進行粉碎,使各成分的粒子都比較小并力求一致,以確保混合均勻;③粒子的形態如果比較復雜或表面粗糙,則粒子間的摩擦力較大,一旦混勻后不易再分離,而粒子的表面光滑,則易在混合后的加工過程中相互分離,難以保持其均勻的狀態;④當采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時,由于大顆粒的孔隙率較高,小顆粒的孔隙率較低,因此吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加工過程中由于振動等原因,大小顆粒分層,小顆粒沉于底部,造成片重差異過大以及含量均勻度不合格。
(2)可溶性成分在顆粒之間的遷移:這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。在干燥前,水分均勻地分布于濕粒中。在干燥過程中,顆粒表面的水分發生汽化,使顆粒內外形成了濕度差,因而顆粒內部的水分將不斷地擴散到外表面;水溶性成分在顆粒內部是以溶液的形式存在,當內部的水分向外表面擴散時,這種水溶性成分也被轉移到顆粒的外表面,這就是所謂的遷移過程。在干燥結束時,水溶性成分就在顆粒的外表面,造成顆粒內外含量不均,外表面可溶性成分含量較高,內部可溶性成分含量較低。尤其是采用箱式干燥時,這種顆粒之間的可溶性成分遷移現象zui為明顯:顆粒在盤中鋪成薄層,底部顆粒中的水分將向上擴散到上層部位的表面進行汽化,這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中,使上層顆粒中的可溶性成分含量增大。當使用這種上層含藥量大、下層含藥量小的顆粒壓片時,必然造成片劑的含量不均勻。因此當采用箱式干燥時,應經常翻動顆粒,以減少顆粒間的遷移。采用流化(床)干燥法時,由于濕顆粒各自處于流化運動狀態,并不相互緊密接觸,因此一般不會發生顆粒間的可溶性成分遷移,有利于提高片劑的含量均勻度。
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