近日，美國賓夕法尼亞大學醫學院神經退行性疾病研究中心的科學家通過研究，找到解釋TDP-43蛋白發生變異時是如何導致神經細胞死亡的直接證據。他們在《臨床研究期刊》上報告了這一發現。
TDP-43蛋白是一種RNA結合蛋白，當它發生變異時，會導致肌萎縮側索硬化癥（ALS，亦稱“漸凍癥”）和額顳葉變性（FTLD）兩種疾病的產生。TDP-43于2006年被發現是ALS和FTLD的主要致病蛋白，發現者正好是領導這項研究的Virginia M.-Y. Lee和John Q. Trojanowski兩位教授當時所帶領的課題組。
以往有關TDP-43的研究認為神經細胞的死亡原因有兩種：一是，TDP-43所屬蛋白團本身具有對神經細胞的毒性；二是，當TDP-43被蛋白團包裹后，細胞中具有正常功能的TDP-43蛋白將減少，而一般情況下，細胞對TDP-43的數量是有控制的——TDP-43太多或太少都會出問題。一旦TDP-43功能喪失，將對疾病的調控產生嚴重影響。
研究人員認為，小鼠自身TDP-43數量受到人類TDP-43突變體植入的影響而減少，其功能也因人類TDP-43的過度表達而被阻礙，由此才zui終導致神經細胞死亡的，并且研究人員在小鼠細胞內幾乎沒有觀察到包裹了TDP-43的蛋白團，因此他們認為，有關蛋白團是導致神經細胞死亡的根本原因的這種說法并不正確。不過他們還不清楚為什么小鼠細胞內沒有出現這種蛋白團。
在這項研究中，科學家通過將人類TDP-43的突變體和正常體這兩種蛋白植入小鼠體內進行對比，發現兩種情況均導致小鼠前腦敏感區的神經細胞數量減少、脊髓束部分退化、肌肉發生抽搐。這些特征與FTLD的關鍵癥狀吻合，也符合ALS的一種被稱為原發性側索硬化（primary lateral sclerosis）的子類型所示癥狀。
下一步，研究人員將尋找能夠調控TDP-43的特定基因以及研究mRNA在剪接過程中是如何修正基因的非正常表達的。
