生物通報道  近日來自*遺傳與發育生物學研究所的研究人員在在神經營養因子受體TrkB囊泡運輸機制研究中取得新進展，相關研究成果于2011年8月17日在線發表于美國細胞生物學會會刊Molecular Biology of the Cell上。

*遺傳與發育生物學研究所分子發育中心劉佳佳研究員，其早年畢業于武漢大學，后赴芝加哥大學和斯坦福大學攻讀博士及博士后，2006年入選中科院“百人計劃”。主要研究方向為以培養神經元以及小鼠為模型，研究細胞內逆向膜運輸和相關人類神經系統疾病的分子機制。劉佳佳實驗室博士研究生付秀萍為該論文的*作者，該研究得到了*、*和國家自然科學基金委的資助。

神經營養因子家族成員BDNF是調控高等動物中樞神經系統發育與穩態的重要信號分子，通過結合神經元細胞膜表面受體TrkB調節神經元的發育、分化、功能維持以及突觸可塑性。BDNF的結合誘導TrkB形成二聚體并發生自體磷酸化，其磷酸化位點將募集下游效應因子，從而激活下游信號通路。BDNF-TrkB信號復合體通過細胞內吞進入神經元細胞，繼而形成運輸囊泡并繼續調控多條信號通路。在過去的研究人員，劉佳佳課題組人員借助在PC12培養細胞系中的研究初步闡明了主要作用于外周感覺神經元的神經營養因子NGF及其受體TrkA的囊泡運輸調控信號轉導的機制。然而由于對于中樞神經元的研究缺乏相應的培養細胞模型，BDNF-TrkB信號囊泡運輸對下游信號通路進行時空特異性調節的分子細胞機制尚未闡明。

在這篇新文章中，研究人員在對一個神經系統特異表達的新穎膜蛋白retrolinkin的功能研究中發現，在小鼠海馬神經元中敲降該基因導致神經樹突生長不良。繼而發現敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1,均可阻斷BDNF誘導的樹突發育。進一步研究發現，BDNF-TrkB的內吞需要retrolinkin活性。通過一系列細胞生物學及生物化學實驗，劉佳佳實驗室證明，被BDNF活化的TrkB受體（pTrk）內吞囊泡經由retrolinkin介導的APPL1囊泡運輸途徑形成具有信號轉導活性的early endosome。retrolinkin將endophilin A1募集到pTrk信號囊泡上，而MAPK家族成員ERK在early endosome上的快速激活依賴于retrolinkin和endophilin A1介導的pTrk內吞運輸途徑。與之對照的是，無論ERK的持續性激活或另外兩條BDNF-TrkB調控的信號通路Akt及pLCg都不依賴于retrolinkin和endophilin A1。

這些發現揭示了在中樞神經元樹突中存在一條可以特異性調控ERK快速激活的BDNF-TrkB囊泡運輸途徑。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Retrolinkin cooperates with endophilin A1 to mediate BDNF-TrkB early endocytic trafficking and signaling from early endosomes

Brain-derived neurotrophic factor （BDNF） binds to its cell surface receptor TrkB to regulate differentiation, development, synaptic plasticity and functional maintenance of neuronal cells. Binding of BDNF triggers TrkB dimerization and autophosphorylation, which provides docking sites for adaptor proteins to recruit and activate downstream signaling molecules. The molecular mechanisms underlying BDNF-TrkB endocytic trafficking crucial for spatiotemporal control of signaling pathways remain to be elucidated. Here we show that retrolinkin, a transmembrane protein, interacts with endophilin A1 and mediates BDNF-activated TrkB （pTrk） trafficking and signaling in central nervous system （CNS） neurons. We found that activated TrkB colocalizes and interacts with the early endosome marker APPL1. Both retrolinkin and endophilin A1 are required for BDNF-induced dendrite development and acute ERK activation from early endosomes. Suppression of retrolinkin expression not only blocks BDNF-triggered TrkB internalization, but also prevents recruitment of endophilin A1 to pTrk vesicles trafficking through APPL1-positive endosomes. These findings reveal a novel mechanism for BDNF-TrkB to regulate signaling both in time and space through a specific membrane trafficking pathway.

作者簡介：

劉佳佳

女,博士,研究員，博士生導師。

1991年武漢大學學士； 1994年*上海細胞生物學研究所碩士； 2000年芝加哥大學 分子遺傳及細胞生物學博士；2000-2005在斯坦福大學神經科學系從事博士後研究。2006年入選中科院"百人計劃"。

主要研究方向：以培養神經元以及小鼠為模型，研究細胞內逆向膜運輸和相關人類神經系統疾病的分子機制。

主要研究內容：

1．逆向運輸中動力蛋白對囊泡貨物的識別及卸載機制。
已知從細胞外周/神經末梢逆向運輸到細胞中心/細胞體的貨物有多種類型，例如在神經元中包括神經營養因子及其受體形成的signaling endosome及其他內吞小泡、損傷信號、細胞凋亡信號、遷移和導向信號、RNA和線粒體等。驅動逆向運輸的動力蛋白dynein/dynactin的某些亞基成分可能通過和介導分子（cargo adaptor）作用，實現對各種貨物的識別、長程運輸及卸載。zui近我們發現了一些和dynein/dynactin相互作用，可能參與逆向囊泡貨物識別的蛋白質因子。我們將運用細胞生物學和生物化學手段，研究它們在胞內膜運輸中的功能，并將建立目標基因的基因敲除小鼠模型，深入探討它們在囊泡貨物識別及釋放中的作用。

2．逆向信號傳導與囊泡運輸相偶聯的分子機制。
神經發育（包括分化、形態發生、遷移、軸突導向、突觸可塑性和編程性死亡等）及功能維持都依賴于細胞和周圍環境的相互作用，正向和逆向信號的接收和傳遞對于神經細胞實現正常功能至關重要。我們將致力于解析神經發育中囊泡運輸調控逆向信號傳導時空特異性的分子細胞機制，并將建立目標基因的基因敲除小鼠模型，深入探討它們在膜運輸調控的信號傳導以及神經發育與功能維持中的作用。

來源：生物通