來自美國哈佛醫學院、復旦大學和美國紐約威爾康乃爾醫學院等處的研究人員在新研究中揭示了一種DNA修復酶與另一種DNA解螺旋酶協同作用修復遺傳密碼堿基損傷的新機制。這一研究成果于11月4日發表在*生物學期刊《細胞》（Cell）旗下子刊《分子細胞》（Molecular cell）雜志上。

領導這一研究的是華人學者施揚教授，其早年畢業于上海*醫學院藥學系，2004年成為哈佛醫學院病理學系教授，2005年受聘復旦大學長江學者講座教授，長期從事病理學、生物化學以及分子生物學等方面的研究。并在表觀遺傳學研究中取得重要成就，發現了*個組蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等*雜志上發表。
 

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人和其他生物常暴露于多種可造成DNA損傷的環境污染物，如紫外光、多環芳烴、重金屬元素。如果損傷未能得到適當的修復，可引起基因突變，并有可能進一步引發癌癥或造成細胞死亡。幸運的是，雖然我們每天經歷DNA損傷但并不一定會發展成為癌癥。這種幸運很大程度上來自于奇妙的DNA修復功能，保護我們的細胞以防止突變。然而任何事物均存在著雙面性。癌細胞也可借助DNA修復酶在保護基因組完整性的同時，對烷基*法產生耐受。
ALKB是一種進化上高度保守的蛋白，其同源體廣泛存在于酵母、果蠅、線蟲、人等多種生物中。過去的研究表明ALKB在DNA/RNA烷基化損傷修復中發揮至關重要的作用。人類的同源基因編碼蛋白ALKBH3具有與ALKB相似的生物效應，均對單鏈DNA顯示較強的活性。

在這篇文章中，研究人員獲得了純化的ALKBH3復合物，并證實它可與激活信號輔整合素1 復合體亞基3（ASCC3）協同作用促使癌細胞對DNA烷基化損傷耐受。ASCC3具有3’-5’ DNA解螺旋酶活性，借助于這一活性解開DNA雙鏈后，ALKBH3繼而識別單鏈DNA烷基化損傷并對其進行修復。研究人員證實當ALKBH3 或 ASCC3活性喪失時均可導致細胞中3-甲基胞嘧啶增多，抑制細胞增殖。
這一研究揭示了ALKBH3協同ASCC以細胞特異性方式維持基因組穩定的分子機制，該發現將幫助研究者們開發出特異性的藥物促進或破壞這些相互作用，從而推動人類疾病包括癌癥的治療。

不久前，施揚教授還帶領其在復旦大學的研究小組解析了一個甲基化關鍵蛋白UHRF1的晶體結構及功能機制。UHRF1是一種核蛋白，過去的研究表明UHRF1在確保DNA甲基化的正確復制中起重要重要。研究人員鑒別了UHRF1與組蛋白H3的結合狀態。體外結合實驗分析和晶體結構數據表明UHRF1是通過PHD finger結構域結合到組蛋白H3多肽的*R2位置上。當H3R2發生甲基化作用時則可破壞這一復合物的形成。通過微點陣及染色體免疫共沉淀（ChIP）技術，研究人員鑒別出了UHRF1的直接靶基因。在進一步的實驗分析中，研究人員證實UHRF1是通過PHD finger結構域與H3R2結合從而發揮對靶基因表達的抑制作用的。這一研究結果表明組蛋白*的甲基化作用與UHRF1的功能之間可能存在著交互影響，UHRF1與H3R2的結合事件對于維持正確的表觀遺傳學控制具有非常重要的意義。相關研究論文發表在7月的《Molecular cell》雜志上。
 

來源：生物通