近期來自哈佛醫學院的研究人員在新研究中揭示了RNA結合蛋白Lin28對let-7 miRNA調控的結構及分子機制，兩篇研究論文發表在一期（11月23日）的《細胞》（Cell）雜志上。

Let-7 miRNAzui初發現于秀麗隱桿線蟲，調節增殖和分化，序列和功能高度保守。近年來Let-7 miRNA成為了研究的miRNA家族之一。通過轉錄后調控機制，let-7可特異性結合到信使RNA（mRNA）上，從而降解靶基因mRNA或抑制其翻譯。Lin28zui先發現與秀麗隱桿線蟲中，是一種高度保守的RNA結合蛋白，參與秀麗隱桿線蟲發育時序的調控。Lin28基因突變可以打亂秀麗隱桿線蟲發育進程的順序。近年大量的研究間接表明Lin28可通過與let-7家族的前體RNA的終末環相結合，并阻斷let-7的成熟過程。Lin28/let-7通路參與了包括干細胞功能及腫瘤發生等多種生物功能。然而目前，科學家們對于兩者之間相互作用的分子機制仍然知之甚少。
Molecular Basis for Interaction of let-7 MicroRNAs with Lin28. Cell, Volume 147, Issue 5, 1080-1091, 10 November 2011

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在*篇文章中，研究人員解析了Lin28與多個let-7家族前體let-7d, let-7-f1和 let-7g結合形成復合物的晶體結構，研究數據表明Lin28是借助于兩個折疊區域（two folded domains）分別識別let-7前體RNA的兩個不同區域的。核磁共振譜（NMR spectroscopy）結果顯示Lin28蛋白中連接兩個折疊區域的linker具有可變性，這確保了Lin28能夠靈活地與各種let-7家族成員結合。蛋白-RNA復合物的形成增強了上述兩種元件的特異性構象，還影響了下游其他加工因子的識別。新研究提供了Lin28與let-7復合物模型，由此揭示了Lin28特異性識別調控Let-7 miRNA的分子結構機制。
Lin28A and Lin28B Inhibit let-7 MicroRNA Biogenesis by Distinct Mechanisms. Cell, Volume 147, Issue 5, 1066-1079, 23 November 2011

過去的研究證實RNA聯結蛋白Lin28A 和 Lin28B是let-7 miRNA生物合成中的重要轉錄后抑制子。在這篇文章中，研究人員證實Lin28A主要是通過招募TUTase （Zcchc11/TUT4）至Let-7前體介導末端尿苷化，從而阻斷了細胞之中Dicer的處理過程及let-7的成熟。而Lin28B則是在細胞核中以Zcchc11非依賴性機制阻斷let-7加工的。研究數據表明在Lin28A表達腫瘤缺失Zcchc11才能顯著抑制人類癌細胞的致瘤性和轉移潛能。此外，對人類結腸癌和乳腺癌腫瘤樣品分析結果表明大多數腫瘤均*地僅表達Lin28A或Lin28B。Lin28A主要表達在HER2過表達的乳腺癌細胞中，Lin28B特征性地表達于三陰乳腺癌中。這些研究結果表明Lin28A 和 Lin28B是以不同的機制阻斷Let-7生物合成的。
這兩項研究深入闡明了Lin28對let-7 miRNA調節的分子及結構機制，這些研究發現對于干細胞應用和*均具有重要的意義，也為進一步闡明針對miRNAde 調控機制提供了方向。

來源：生物通