知道一種藥物能發揮作用是一件了不起的事情，知道它如何發揮作用則是一種。直到現在，確定藥物的作用機制對于科學家們來說一直是非常枯燥和艱難的過程。
由洛克菲勒大學Tarun Kapoor領導的研究人員與康奈爾大學維爾醫學院的Olivier Elemento合作想出了一種新方法來確定藥物分子靶點，從方程式中剔除臆測。這種方法利用了RNA測序和*的數據處理技術檢測了一種耐藥細胞和正常細胞之間的所有差異，指出了zui有可能引起耐藥的變異，這或可表明藥物的靶點。
文章的*作者、Kapoor 化學和細胞生物學實驗室前研究生Sarah Wacker 說：“知道一種藥物的靶點可使我們深入了解為何某人會對這種藥物產生耐藥，并且可以幫助科學家們發現藥物可以治療的其他疾病。它還可能有助于提高藥物開發過程中藥物的效能。”

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耐藥細胞是確定藥物在機體內何處發揮效應的一種方法，如果一種生物體對藥物耐受，通常是因為發生了可影響藥物靶向蛋白結合位點的突變。在當前的實驗中，如果研究人員懷疑哪一種蛋白質與之相關，他們就能夠確定其是否攜帶了突變，推斷出該蛋白質是否是藥物的靶點。然而問題在于當涉及到哪一種蛋白發生突變時，則有成千上萬的可能性，因此這種方法受試驗和錯誤影響。它會導致偏倚，因為還有其他的潛在分子靶點沒有被測試。
輸入RNA序列。這是一種讀取所有RNA（指引蛋白質合成的分子）的技術。利用測序技術，Kapoor和她的同事們能夠觀察所有的潛在受體，縮小可能性，zui終確定一個zui有可能是藥物結合位點的蛋白。由于技術和生物信息學的進步，這種新方法使之變為了可能。生物信息學是一個將計算科學應用到生物學的全新領域，在這種情況下是讀取和解讀RNA數據。

“RNA測序是一種相當新的技術，且在不斷地向前發展，因此它正變得日益廉價只需更少的錢就能得到更多的數據，”Wacker說
科學家們研究了兩種細胞毒性抗癌藥物，其中一種是BI 2536，近期在臨床試驗中接受了測試。該藥具有一個*的分子靶點PLK1蛋白。研究人員想測試一下他們的新方法看看是否會得到相同的結論。他們對耐受該藥的人類細胞進行了RNA測序，并定位了在這些細胞中的突變。將這些突變進行比較，在超過一種耐藥細胞中共同存在的就是PLK1。

接下來研究人員構建出了具有PLK1突變的細胞，將它們與沒有PLK1突變的細胞放置在這一抗癌藥物中隨后進行了比較。正如他們所懷疑的，只有攜帶突變的細胞對藥物產生了耐受，表明PLK1蛋白是BI 2536的主要生理靶點。
 “我們的方法相比于其他靶點識別策略是一種改進，因為它讓我們以一種無偏倚的方式在人類細胞中建立了一個靶點的遺傳證據，”Wacker說。

在未來的研究中，Kapoor實驗室將檢測一種沒有確定靶向位點的藥物，*客觀地測試她們方法的效力。

來源：生物通