樂衛(wèi)東等揭示神經(jīng)營養(yǎng)因子保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元新機(jī)制

9月7日，神經(jīng)科學(xué)雜志The Journal of Neuroscience 在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所，上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所樂衛(wèi)東教授研究組的成果，揭示了在小鼠中腦發(fā)育過程中，Pitx3作為關(guān)鍵的中間調(diào)節(jié)蛋白，介導(dǎo)了GNDF和BDNF對中腦多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)的分子機(jī)制，及其在多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育過程中的功能。據(jù)悉，該項(xiàng)研究成果已得到國家*。

GDNF 和BDNF是zui早發(fā)現(xiàn)的能保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的營養(yǎng)因子。 中腦多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)GDNF受體從而受紋狀體分泌的GDNF的保護(hù)。BDNF也對中腦多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育有重要作用，條件性敲除后造成了多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目的減少。但目前對于GDNF和BDNF之間的關(guān)系及其保護(hù)作用的分子機(jī)制還不了解。

樂衛(wèi)東教授指導(dǎo)的博士研究生彭長庚發(fā)現(xiàn)，GDNF 能通過NK-κB信號途徑誘導(dǎo)Pitx3的表達(dá)。Pitx3是一個特異表達(dá)于中腦的轉(zhuǎn)錄因子，通過激活一系類的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)特異分子促進(jìn)其發(fā)育成熟。GDNF也能促進(jìn)BDNF在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的表達(dá)，這種促進(jìn)作用是依賴于Pitx3的。該研究進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可以在一定程度上挽救Pitx3缺失造成的多巴胺的死亡。GDNF挽救6-OHDA造成的多巴胺能神經(jīng)元的死亡也必須依賴于Pitx3， BDNF的這種保護(hù)作用是不依賴于Pitx3的。

該研究詳細(xì)闡明了GDNF通過Pitx3調(diào)節(jié)BDNF進(jìn)而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的分子機(jī)制，并揭示了Pitx3在這個過程中的中間調(diào)節(jié)者的重要作用。這對于帕金森病及相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的基因治療提供了重要的分子生物學(xué)依據(jù)。

該工作得到了國家自然科學(xué)基金委及*973項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持，也得到了德國慕尼黑理工大學(xué)發(fā)育與遺傳研究所的協(xié)助。