深圳子科生物報(bào)道：英國(guó)赫爾大學(xué)（University of Hull）心血管和代謝研究中心的Shang-Zhong Xu博士課題組在《Nature Communications》發(fā)表題為“ORAI channels are critical for receptor-mediated endocytosis of albumin”文章，利用人類細(xì)胞模型、活體組織切片、糖尿病小鼠模型和轉(zhuǎn)基因小鼠證明ORAI表達(dá)沉默損害了腎上皮細(xì)胞對(duì)白蛋白的重吸收，加重蛋白尿。有關(guān)蛋白質(zhì)重吸收的相關(guān)信號(hào)通路等新分子機(jī)制的揭示為糖尿病蛋白尿治療提供了潛在靶點(diǎn)。

（Shang-Zhong Xu博士）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的zui主要原因之一，特征包括蛋白尿、腎小球硬化和腎功能逐漸喪失。超三分之一糖尿病病人患有DN，一旦發(fā)展到終末期腎臟疾病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手。

糖尿病腎病zui早能檢出的特征是蛋白尿指標(biāo)稍有增加（微量蛋白尿），隨后持續(xù)的蛋白尿引起腎小管間質(zhì)炎癥、瘢痕，直至腎功能逐漸喪失。

腎小球超過(guò)濾和近曲小管的重吸收減少是蛋白尿的兩大決定因素。有研究指出DN早期，受近曲小管上皮細(xì)胞（proximal tubular epithelial cells，PTECs）影響，受損的小管再吸收是蛋白尿發(fā)展的可能原因，但內(nèi)在分子機(jī)制依然不明。

本文作者研究比較了健康人和糖尿病患者腎臟組織切片的鈣離子感受器蛋白（stromal interaction molecule ，STIM）和ORAI鈣離子通道，發(fā)現(xiàn)ORAI1-3在PTECs中優(yōu)先表達(dá)，但DN患者的ORAIs表達(dá)水平明顯下調(diào)。

高血糖或胰島素信號(hào)阻滯也能降低ORAI1-3表達(dá)。用BTP2和己烯雌酚（diethylstilbestrol）藥物抑制ORAI離子通道或沉默ORAI蛋白表達(dá)則會(huì)損害蛋白質(zhì)攝取。

表達(dá)Orai1顯性負(fù)突變（E108Q）的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為蛋白尿增加。向鏈脲菌素（streptozotocin）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠體內(nèi)注射BTP2，蛋白尿情況惡化。這些證據(jù)表明，蛋白尿病情與ORAIs表達(dá)和活性密切相關(guān)。

研究人員進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，伴隨著ORAI1內(nèi)化，細(xì)胞對(duì)白蛋白的內(nèi)吞具有鈣離子依賴性。在鈣離子池耗盡后，跨膜蛋白Amnionless（AMN）配合ORAIs形成STIM/ORAI/AMN復(fù)合體。在PTECs頂膜，STIM1/ORAI1與網(wǎng)格蛋白，而非窖蛋白，存在共定位，證明內(nèi)吞作用由網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)。

糖尿病腎病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為存在一定遺傳因素。針對(duì)蛋白尿開(kāi)發(fā)早期預(yù)防和治療藥物對(duì)延緩和阻止糖尿病腎病意義重大，本文為相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)潛在的有力靶點(diǎn)。