深圳子科生物報(bào)道:先天性免疫反應(yīng)可保護(hù)宿主免受病原體感染，并向病原體施加進(jìn)化壓力，以減弱這些反應(yīng)并確保其存活和復(fù)制的策略。這些不斷變化的壓力導(dǎo)致了跨宿主-病原體相互作用的先天性免疫穩(wěn)態(tài)的復(fù)雜機(jī)制，但尚未得到全面了解。尤其是，更好地了解控制宿主與病原體相互作用并促進(jìn)入侵病原體清除或逃逸的調(diào)節(jié)劑，可以確定傳染病和慢性炎癥的治療靶標(biāo)。

非編碼RNA（ncRNA）調(diào)節(jié)各種先天和適應(yīng)性免疫過(guò)程。 MicroRNA（miRNA）是研究深入的ncRNA，通常在免疫反應(yīng)中充當(dāng)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑，而長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）已成為各種生理學(xué)中基因表達(dá)的其他關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 lncRNA通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括充當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白的向?qū)ВЪ芑蛘T餌。

干擾素-γ（IFN-γ）對(duì)于細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌固有的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。非編碼RNA和RNA結(jié)合蛋白（RBP）在研究巨噬細(xì)胞中IFN-γ激活的信號(hào)通路的調(diào)控中不是很清楚。

2019年11月18日，曹雪濤團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)領(lǐng)域級(jí)期刊 Nature Immunology 雜志在線發(fā)表了題為：Inducible degradation of lncRNA Sros1 promotes IFN-γ-mediated activation of innate immune responses by stabilizing Stat1 mRNA 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)miR-1通過(guò)降解胞質(zhì)lncRNA Sros1，間接穩(wěn)定Stat1的mRNA來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞中IFN-γ介導(dǎo)的李斯特菌的清除。

Sros1的可誘導(dǎo)降解或遺傳缺失導(dǎo)致先天免疫應(yīng)答增強(qiáng)的IFN-γ依賴(lài)性激活。 從機(jī)制上講，Sros1阻斷Stat1 mRNA與RBP CAPRIN1的結(jié)合，從而穩(wěn)定Stat1 mRNA，進(jìn)而促進(jìn)IFN-γ–STAT1介導(dǎo)的先天免疫。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了復(fù)雜的RNA-RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與了宿主-病原體相互作用中細(xì)胞因子引發(fā)的先天反應(yīng)。

核lncRNAs通過(guò)支架亞核結(jié)構(gòu)和指導(dǎo)核小體定位來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。LncRNA–ACOD1直接與其酶伴侶谷氨酸–草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶2結(jié)合，以增強(qiáng)該酶的催化活性，從而促進(jìn)病毒感染。盡管有這些觀察結(jié)果，目前尚不清楚調(diào)控宿主與病原體相互作用的lncRNA的范圍和設(shè)置。此外，lncRNA用來(lái)調(diào)節(jié)針對(duì)細(xì)菌感染的先天免疫應(yīng)答的多種機(jī)制使得難以預(yù)測(cè)是否以及如何涉及l(fā)ncRNA。

單核細(xì)胞增生李斯特菌是一種細(xì)胞內(nèi)致病性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，是研究宿主與病原體相互作用和細(xì)胞內(nèi)感染的理想模型。單核細(xì)胞增生李斯特氏菌被易感的真核宿主攝取后，便會(huì)轉(zhuǎn)變成病原體，以在惡劣的環(huán)境中生存。感染的命運(yùn)取決于巨噬細(xì)胞活化與病原體抵抗宿主細(xì)胞殺菌能力之間的平衡。 II型干擾素（IFN-γ）通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)換器JAK和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT發(fā)出信號(hào)，從而具有有效的抗細(xì)胞內(nèi)微生物活性，該轉(zhuǎn)錄因子可激活巨噬細(xì)胞以對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)微生物。

為了解決STAT1的數(shù)量如何在免疫反應(yīng)中達(dá)到平衡，該研究篩選了單核細(xì)胞增生李斯特菌和巨噬細(xì)胞之間相互作用的miRNA。研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-1促進(jìn)了巨噬細(xì)胞中針對(duì)細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞增生李斯特菌感染的IFN-γ介導(dǎo)的先天應(yīng)答。 miR-1在轉(zhuǎn)錄后增加Stat1 mRNA的表達(dá)，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中的IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)。在無(wú)偏差的miRNA體內(nèi)沉淀（miRIP）方法中，發(fā)現(xiàn)lncRNA Sros1（STAT1的抑制性非編碼RNA）被miR-1靶向。 miR-1介導(dǎo)的Sros1降解可穩(wěn)定Stat1 mRNA，并促進(jìn)IFN-γ-STAT1介導(dǎo)的先天應(yīng)答。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)揭示了復(fù)雜的RNA-RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與了宿主-病原體相互作用中細(xì)胞因子引發(fā)的先天反應(yīng)。