子科生物報(bào)道：來(lái)自同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高紹榮教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在Stem Cell Reports雜志上發(fā)表了題為“Unique Patterns of H3K4me3 and H3K27me3 in 2-Cell-like Embryonic Stem Cells”的研究成果。該研究在小鼠的二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中進(jìn)行了染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，與轉(zhuǎn)錄組信息相結(jié)合，分析比較了普通胚胎干細(xì)胞，二細(xì)胞胚胎樣胚胎干細(xì)胞和二細(xì)胞胚胎的全基因組H3K4me3和H3K27me3組蛋白修飾圖譜。二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中的大多數(shù)基因繼承普通胚胎干細(xì)胞的組蛋白修飾模式。在二細(xì)胞樣轉(zhuǎn)換過(guò)程中表現(xiàn)為組蛋白甲基化狀態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)換的基因中，只有少數(shù)可以獲得二細(xì)胞胚胎的表觀遺傳學(xué)特征。相反，寬廣的H3K4me3在二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中呈現(xiàn)廣泛的丟失。大多數(shù)差異表達(dá)基因在二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中的H3K4me3和H3K27me3水平降低，而從頭H3K4me3沉積與二細(xì)胞胚胎特異性基因表達(dá)水平密切相關(guān)。該研究揭示了二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞的*表觀遺傳學(xué)特征，有利于將來(lái)對(duì)全能性的進(jìn)一步探索。

受精后的胚胎會(huì)發(fā)生廣泛的表觀遺傳重編程，這一過(guò)程對(duì)全能性的恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用（Xu and Xie, 2018）。合子基因組激活（ZGA）與表觀遺傳重編程和全能性的獲得密切相關(guān)（Lu and Zhang，2015）。 在小鼠中，ZGA主要發(fā)生在二細(xì)胞胚胎階段（Bouniol et al.，1995； Schultz，1993）。破壞ZGA基因的嚴(yán)格控制會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常和疾病的發(fā)生（Falco et al.，2007; Gabriels et al.，1999; Geng et al.，2012; Guo et al.，2019）。雖然近階段的研究已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍存在大量有待解決的問(wèn)題，而且早期胚胎的稀缺嚴(yán)重阻礙了全能性分子基礎(chǔ)的研究。

zui 近，有研究報(bào)道指出極少部分的胚胎干細(xì)胞能夠瞬時(shí)進(jìn)入類似于二細(xì)胞胚胎的狀態(tài)（Macfarlan et al.，2012； Zalzman et al.，2010）。在這些二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中，二細(xì)胞胚胎特異性的基因和重復(fù)序列（例如Dux，Zscan4基因簇和MERVL）高度上調(diào)（Macfarlan et al.，2012）。除此之外，這些細(xì)胞還具有類似于二細(xì)胞胚胎的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（Eckersley-Maslin et al.，2016; Ishiuchi et al.，2015）。除了具有*的分子特征外，二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞還顯示出對(duì)胚內(nèi)和胚外譜系都有貢獻(xiàn)的能力（Macfarlan et al.，2012）。二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞的鑒定為了解ZGA的機(jī)理和全能性的分子基礎(chǔ)提供了新的機(jī)會(huì)。

為了進(jìn)一步探索全能性的表觀遺傳學(xué)特征，高紹榮課題組在二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中繪制了H3K4me3和H3K27me3的全基因組圖譜，并在二細(xì)胞胚胎，二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞之間進(jìn)行了詳細(xì)的比較。首先，研究人員發(fā)現(xiàn)二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞與普通胚胎干細(xì)胞的基因啟動(dòng)子處具有相似的組蛋白甲基化狀態(tài)，這與二細(xì)胞胚胎中的情況不同。其中只有一小部分基因獲得了類似于二細(xì)胞胚胎的組蛋白甲基化標(biāo)記。與組蛋白甲基化位點(diǎn)的保留相反，在二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中觀察到廣泛的H3K4me3結(jié)構(gòu)域大量丟失。

另外，在二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞中，上調(diào)基因之間的H3K27me3和H3K4me3水平改變的模式是多樣的。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)在高度上調(diào)的二細(xì)胞胚胎基因（包括Zscan4和Dux）的啟動(dòng)子區(qū)域中觀察到從頭H3K4me3沉積。

綜上所述，這項(xiàng)研究提供了二細(xì)胞胚胎，二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞之間表觀遺傳特性的詳細(xì)比較，表明在啟動(dòng)子區(qū)域，二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞的H3K4me3和H3K27me3修飾模式與二細(xì)胞胚胎的不同，更近似于胚胎干細(xì)胞。未來(lái)，進(jìn)一步探索重編程二細(xì)胞胚胎樣干細(xì)胞表觀基因組有關(guān)的表觀遺傳因素，可能有助于我們了解ZGA和全能性的分子機(jī)制。

同濟(jì)大學(xué)高紹榮課題組助理研究員張艷平、直博生黃憶鑫為該論文的共同第1作者，高紹榮教授、樂(lè)融融助理教授為共同通訊作者。該研究得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委等項(xiàng)目的支持。