來自哈佛醫學院、麻省總醫院等機構的研究人員證實，在肌萎蓑側索硬化癥（ALS）中RIPK1通過促進炎癥及壞死性凋亡（necroptosis，又稱程序性壞死）介導了軸突退行性病變。這一重要的研究發現發布在8月5日的《科學》（Science）雜志上。

現任職于哈佛醫學院和中科院上海有機化學研究所的袁鈞瑛（Junying Yuan）教授是這篇論文的通訊作者。袁鈞瑛教授多年從事于細胞凋亡機制的研究，是世界細胞凋亡研究領域的*之一，并是世界上*個細胞凋亡基因的發現者。該發現為世界細胞凋亡研究領域奠定了研究基礎，引發了世界上眾多的實驗室從不同的角度開始對細胞凋亡進行系統的研究，也為她當時的研究生導師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎做出了重要貢獻。

肌萎蓑側索硬化癥是一種由于大腦皮質、腦干、脊髓的運動神經元進行性變性，導致肌肉無力、萎蓑、言語、吞咽、呼吸功能障礙的精神變性疾病。有5%-10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者無家族史，為散發性ALS。當前發現的ALS相關基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、膜泡關聯膜蛋白相關蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共濟失調蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管生成素（ANG）基因、反式激活反應-DNA結合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、視神經蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素-2（UBQLN2）基因等。研究發現，OPTN突變與家族性和散發性ALS有關聯。但目前對于這一蛋白在中樞神經系統（CNS）中的作用以及它促成ALS病理的機制尚不清楚。

壞死性凋亡是近年來發現的一種新的細胞死亡形式，它在向細胞下達死亡指令的同時，刺激了一種炎癥反應讓免疫系統知道出現了一些問題。然而，當這一細胞死亡信號通路開始出現失控時，它可以導致炎癥性疾病。壞死性凋亡還牽涉到神經退行性疾病、失血引起的腦損傷，以及某些病毒感染。壞死性凋亡主要是通過RN途徑所調控，這一調控途徑包含：受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相關作用形成壞死復合體(necrosome)，并且通過RIPK3所調控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL從細胞漿轉移到細胞膜并使細胞膜完整性破壞，zui終導致細胞壞死。

在這篇Science文章中，研究人員發現optineurin通過調控RIPK1的周轉抑制了RIPK1依賴性的信號。喪失OPTN可通過中樞神經系統中一些凋亡性壞死機器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用導致進行性髓鞘形成障礙和軸突退行性病變。并且，在SOD1G93A 轉基因小鼠和來自人類ALS患者的病理樣本中常可看到RIPK1和RIPK3介導的軸突病理學。

因此，研究結果表明RIPK1 和RIPK3在介導進行性的軸突退行性病變中發揮了至關重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可為治療以軸突退行性病變為特征的ALS和其他人類退行性疾病提供了一種軸突保護策略。

根據發表在2016年4月Nature雜志上的一項新研究，侵襲性的胰腺癌（通常被描述為zui難診斷和治療的惡性腫瘤），是在鄰近腫瘤細胞經歷一種特殊“程序性細胞死亡”形式的情況下旺盛生長的。來自紐約大學Langone醫學中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發現，一種程序性細胞死亡形式：壞死性凋亡（necroptosis）事實上誘導生成小蛋白CXCL1，驅動了PDAC腫瘤細胞生長

2016年1月，來自來自北京生命科學研究所（NIBS）的研究人員發現，天然產物Kongensin A作為一種非經典的HSP90抑制劑，可以阻斷RIP3依賴性的程序性壞死。這項研究發布在Cell Chemical Biology雜志上。

2016年1月，來自北京大學的研究人員證實，CaMKII作為RIP3的底物介導了缺血及氧化應激介導的心肌程序性壞死。研究結果證實了CaMKII是RIP3的一個新底物，并揭示出了一條RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性壞死信號通路，這為缺血及氧化應激誘導的心肌損傷和心力衰竭提供了一個有前景的治療靶點。這一研究發現發布在Nature Medicine雜志上。

深圳子科生物科技有限公司編輯！