廣州醫科大學博士生導師、廣州婦產科研究所副所長、廣東省產科重大疾病重點實驗室主任孫筱放教授，長期從事干細胞基礎研究和遺傳病的醫學研究。自2014年唐道林教授從美國匹茲堡大學引入廣州醫科大學之后，開始與孫筱放教授團隊深入合作，主要從事損傷相關模式分子與細胞死亡分子機制的研究。雙方緊跟前沿，深入研究了鐵死亡的調控機制，先后多次在高影響因子的*期刊上發表自噬和鐵死亡研究的系列成果。近期就有一系列研究成果發表在《Hepatology》、《Autophagy》、《Scientific Reports》和《Journal of Biological Chemistry》等學術期刊。

2016年3月25日，肝癌研究學術期刊《Hepatology》在線發表了孫筱放教授團隊與唐道林教授的研究成果，題為“Metallothionein-1G Facilitates Sorafenib Resistance through Inhibition of Ferroptosis”。研究證明了金屬硫蛋白1G(MT-1G)抑制鐵死亡，參與索拉非尼腫瘤耐藥的形成。研究探討自噬和鐵死亡在腫瘤耐藥和遺傳性疾病發病的機制，為通過鐵死亡治療腫瘤和遺傳性疾病奠定了理論基礎。

自噬是一種進化上保守的降解途徑，可保持體內平衡。鐵死亡（Ferroptosis）是一種新型的調節性細胞死亡，其特征是從積累的鐵產生活性氧和脂質過氧化。然而，在基因水平上自噬和鐵死亡之間的關系，仍不清楚。2016年5月4日在期刊《Autophagy》上發表的一項研究中，孫筱放教授和唐道林教授帶領的研究小組表明，在纖維母細胞和癌細胞中，自噬通過降解鐵蛋白而有助于鐵死亡。Atg5（自噬相關5）和Atg7的基因敲除或沉默，可限制erastin誘導的鐵死亡，伴隨著較低的細胞內鐵離子水平，以及脂質過氧化。值得注意的是，在鐵死亡中，NCOA4（核受體輔激活因子4）是一種選擇性的運載受體，可用于鐵蛋白（即ferritinophagy）的選擇性自噬。同樣，NCOA4的遺傳抑制，可抑制鐵蛋白降解，并抑制鐵死亡。相反，NCOA4的過度表達可增加鐵蛋白的降解，并促進鐵死亡。這些研究結果，對于自噬和調節性細胞死亡之間的相互作用，提供了新的見解。

β-地中海貧血，是由β-珠蛋白（HBB）基因中的點突變或小缺失引起的，zui終會導致貧血。制備來自于患者體細胞的誘導性多能干細胞（iPSCs），結合隨后的同源重組為基礎的基因校正，為治療這種疾病提供了新的方法。CRISPR/Cas9是一種基因組編輯工具，因治療人類疾病（特別是遺傳性疾病）在科學界引起了轟動。2016年9月1日，孫筱放教授和唐道林教授帶領的研究小組在Nature子刊《Scientific Reports》發表一項研究報道稱，他們利用CRISPR/Cas9工具校正患者特異性iPSCs中的β-地中海貧血突變，可促進體內的造血分化。CRISPR/Cas9糾正的iPSC源造血干細胞（HSCs）被注入非致死量照射的NOD scid-IL2Rg−/− (NSI)小鼠體內。在NSI小鼠中，研究人員在造血分化之后在這些HSCs中觀察到了HBB表達。重要的是，在這些HSCs注入NSI小鼠后的10周時，研究人員在其肝臟、肺部、腎臟或骨髓中沒有發現腫瘤。總而言之，這些研究結果表明，CRISPR/Cas9成功地糾正了患者特異性iPSCs中的β-地中海貧血突變。在小鼠體內，這些CRISPR/Cas9糾正的iPSC源HSCs表達正常的HBB，而沒有致瘤風險，從而表明這是地中海貧血個性化治療的一種安全策略。

另外，在今年6月份，孫筱放教授帶領的研究小組，通過突變特異性的CRISPR/Cas9 gRNA和ssODNs，糾正了β-地中海貧血iPSCs中的HBB CD41/42(-CTTT)突變。在糾正后，iPSCs仍然保留多能性和多向分化能力。全外顯子組測序表明，與iPSCs中基因編輯相關的突變負載是zui低的。當糾正的iPSCs分化成紅細胞時，研究人員驗證了HBB蛋白表達的恢復。這些結果表明，ssODNs與CRISPR/Cas9介導的基因組編輯相結合，能夠糾正一個人類遺傳突變，并對于未來的治療程序是有用的。這項研究結果發表在學術期刊《Journal of Biological Chemistry》。

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