過去十年的基因組研究中,zui大的驚喜之一是科學家們發現,與以前的信念相反,大多數的基因組并不用于生產蛋白質。zui初,許多科學家認為這些長非編碼RNAs是非功能的“噪音”,但在zui近的研究中,有越來越多的研究發現,這些lncRNAs具有調節功能。
在2012年,來自RIKEN(日本理化研究所)生命科學技術中心的一個小研究組,與意大利高等研究院SISSA合作,發現了一類新的小鼠lncRNAs,這是所謂的“反義RNA”,因為它們可以與典型的蛋白編碼mRNAs配對,并促進它們的翻譯。
該研究團隊驚訝地發現,將這些新的反義RNA配對,可使mRNA的翻譯效率更高。這是違備直覺的,因為人們普遍認為,反義RNAs總是抑制基因活性。他們發現,對特定mRNA翻譯的這種積極作用,是由嵌入反義lncRNA中的一段序列介導的。這個元件被證明是一個被稱為SINE家族的成員,代表“短的散布的元件”,它們非常廣泛地分布在整個基因組中。它們很早就被認為是基因組的一部分“垃圾”基因——在基因組中的古代寄生蟲遺跡,能夠復制自己,從而用垃圾基因*基因組。
具體來說,早期研究中發現的重復元件屬于SINEB2類,其僅存在于嚙齒類動物的基因組中。含有這些SINEB2元件的人工RNA——可通過簡單設計反義RNA區域而靶定任何RNA,被稱為SINEUPs(含有上調翻譯的SINE元件的RNA)。由于小鼠SINEB2元件*的進化——被認為已經從一個類似于tRNA的祖先序列共進化而來,自然SINEUPs被認為只存在于小鼠中。
現在,在《Scientific Reports》發表的一項研究中,該小組發現了一組人類序列——與小鼠的那些無關,也能生產SINEUPs。該研究團隊對來自人類的RNA序列進行了一次廣泛篩選,并測試了各種反義RNA的功能,以探討它們是否有SINEUP功能。令人驚訝的是,他們發現,來自小鼠SINEB2的一種非常不同的人類SINE元件——叫FRAM和MIRB有這種功能。據該團隊負責人、CLST的Piero Carninci介紹說:“這很奇怪,因為不同于小鼠SINEB2,人類的SINEB2類似于非編碼RNA的無關家族。我們甚至更驚訝的看到,小鼠和人類的序列之間有著相似性:新發現的FRAM元件與小鼠SINEB2元件共有少于30%的序列,但它們通過提高它們相重疊的mRNA的翻譯,以一種非常類似的方式起作用。”
他繼續說:“就像在小鼠中一樣,人類的元件可以用于生物技術應用,通過簡單的設計反義部分,來靶定編碼不同蛋白質的mRNA。雖然主要序列是如此的不同,但人類和小鼠蛋白可以一種類似的方式折疊,因此有類似的功能。這種功能的結構基礎是未知的,這仍然是一個令人興奮的問題。”
目前SINEUPs被用于生物技術的應用,來特定刺激mRNA的翻譯,以產生更多的蛋白質,在細胞培養中用以研究基因功能,在生物反應器中用以生物蛋白的生產。此外,世界各地的實驗室正在研制SINEUPs,以提高蛋白翻譯,作為某種蛋白質缺乏所致特定疾病的療法。據Carninci介紹:“我們的研究結果,給SINEUP工具箱又提供了一種武器,來擴大基因治療的范圍,以及表達更多種類的蛋白質。”
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