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發(fā)現(xiàn)揭示了兩種不同組蛋白表觀修飾相互作用影響白血病
2018-2-27 閱讀(1076)
MLL白血病（Mixed lineage leukemia, MLL）是一類攜帶MLL基因重排的惡性血液腫瘤，病人具有*緩解率低、易復(fù)發(fā)、生存期短的特點(diǎn)。中國科學(xué)院北京基因組研究所王前飛研究組致力于白血病的發(fā)生機(jī)制、臨床特征及治療研究。近日，該研究組與美國辛辛那提兒童醫(yī)院黃剛研究組合作，揭示了兩種不同組蛋白表觀修飾相互作用，調(diào)控基因表達(dá)并加速M(fèi)LL白血病進(jìn)展的全新機(jī)制。相關(guān)成果以SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia為題，在線發(fā)表在Leukemia上。
近年來，表觀調(diào)控因子在多種癌癥中相繼檢測到突變，越來越多的研究顯示它們在腫瘤發(fā)生中具有重要功能。SETD2基因編碼修飾組蛋白H3第36位賴氨酸*基化（H3K36me3）的甲基轉(zhuǎn)移酶。在人類腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌以及急性白血病等多種癌癥中均檢測到SETD2基因功能缺失性突變，提示其具有重要的抑癌基因功能。MLL白血病中，MLL融合蛋白會(huì)招募組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L，引起異常高水平H3K79me2修飾并激活MLL靶基因表達(dá)。
但單一的H3K79me2的組蛋白修飾異常是否足以驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展，及在SETD2突變的MLL白血病中兩種組蛋白修飾（H3K79me2和H3K36me3）之間是否相互作用以影響疾病進(jìn)展，在上仍未有認(rèn)識(shí)。
研究團(tuán)隊(duì)通過組學(xué)測序數(shù)據(jù)整合分析并結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，在SETD2野生型的MLL白血病中不僅H3K79me2異常高水平修飾，H3K36me3水平也顯著升高，并且兩種組蛋白修飾顯著富集于同一個(gè)基因集；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在SETD2功能缺失的MLL白血病中，全基因組水平H3K36me3修飾降低，而H3K79me2修飾水平進(jìn)一步升高；動(dòng)態(tài)的組蛋白修飾并沒有進(jìn)一步激活傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的MLL靶基因，而是調(diào)控了一組新的基因集。其中抑癌基因ASXL1等被抑制，癌基因ERG等被激活，進(jìn)而促進(jìn)MLL白血病進(jìn)展。
這一研究在腫瘤研究領(lǐng)域揭示了全基因組水平兩個(gè)表觀調(diào)控通路的功能協(xié)同，表明MLL白血病中致癌通路DOT1L-H3K79me2和抑癌通路SETD2-H3K36me3在基因調(diào)控過程中相互作用。在臨床治療方面，研究發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)MLL靶基因以外的腫瘤發(fā)生相關(guān)基因，為臨床提供了新的治療靶點(diǎn)，有望解決白血病病人由于SETD2突變導(dǎo)致的化療耐藥難題。
