江蘇省直流式T型過濾器
在注射劑的生產中，利用細菌不能通過致密小孔濾材的原理，將配制好的藥液使用適當孔徑的過濾器進行過濾，以去除藥液中的雜質和細菌。對藥品生產企業來說，首先應考慮該如何選擇除菌過濾器。一個良好的、與產品相匹配的過濾器應滿足以下幾個條件：1.過濾器濾膜和結構材料應與過濾藥液具有良好的相容適應性，過濾材料不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質，不得有纖維脫落。2.過濾器能夠通過起

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江蘇省直流式T型過濾器

　　關鍵詞：除菌過濾器；質量風險；小容量注射劑；完整性測試；在線監測
　　隨著藥品(特別是無菌制劑)的安全性受到越來越廣泛的關注，無菌制劑的生產過程也受到藥品監管機構越來越嚴格的管理，無菌制劑的滅菌、無菌操作及除菌過濾等關鍵生產步驟被逐漸放大置于zui大強度和頻度的監管中，而這確實也是無菌制劑的關鍵控制點。筆者所在單位有一條小容量注射劑流水線，生產產品為非zui終滅菌無菌制劑，主要以除菌過濾和無菌操作保證再輔之以zui終100℃水浴滅菌相結合的方式來達到無菌控制要求。本文通過對除菌過濾器的選擇和相關關鍵控制環節的無菌質量風險分析，做出了較大的技術和管理改進，降低了小容量注射劑的無菌質量風險。
　　1除菌過濾材料的概述
　　目前，用于過濾器常用的主要過濾材料大致有：
　　(1)混合纖維素酯，常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾；
　　(2)聚丙烯(PP)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，有較大的孔徑，其具有親水性，屬粗過濾材料；
　　(3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，屬精過濾材料，耐熱和耐化學穩定，蒸汽滅菌承受性良好，可制成親水性濾膜，較廣泛應用于制藥工業無菌制劑用水及注射用水的過濾；
　　(4)聚醚砜(PES)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，耐溫耐水解性能好，親水性材料，用于精度較高的溶液的精過濾；
　　(5)尼龍，做成折疊式，常用于筒式過濾器，親水性材料，常用作液體的精過濾；
　　(6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，疏水性材料，其是使用相當廣泛的一種材料，耐熱耐化學穩定，常用于水、無機溶劑及空氣的精過濾。
　　另外，過濾材料按與水的關系分為親水性（水可浸潤的）和疏水性（水不浸潤）兩種。親水性的過濾材料主要應用在水或水/有機溶液混合的過濾和除菌過濾；疏水性過濾材料是通過水被截流或“引導”進入濾膜，主要應用在溶劑、酸、堿和化學品過濾，罐/設備呼吸器,工藝用氣,發酵進氣/排氣過濾。

江蘇省直流式T型過濾器

　　2.4過濾效率
　　過濾過程中的無菌保證程度，與過濾液體的初始生物負荷及過濾器的對數下降值LRV有關。LRV用于表示過濾器的過濾除菌效率，對0.22μm的過濾器而言，要求每1cm2有效過濾面積的過濾除菌效率LRV值應≮7。因此過濾除菌時，被過濾產品總的污染量應控制在規定的限度內。為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾。
　　2.5除菌過濾器的使用要求
　　在除菌過濾中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進行監控。因此，在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗，即氣泡點試驗或壓力維持試驗或氣體擴散流量試驗。確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過濾器的使用時間不應超過一個工作日。
　　濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾膜。
　　2.6除菌過濾器的選擇
　　通過上述分析，我們選擇了0.22μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龍材料的過濾器作為料液的備選終端除菌過濾器。
　　目前，在0.22μm的除菌過濾器供應商中，以Pall和Millipore兩家zui為出色，兩公司均有超過50年以上的過濾器經營和研發歷史，各有特色，前者的液體用過濾器主要以聚醚砜(PES)和尼龍為特色，后者則聚偏二氟乙烯(PVDF)為強項。
　　3除菌過濾器的完整性測試
　　為了確保除菌過濾器的過濾效果，需要對過濾器的使用前和使用后進行完整性測試，以確保其過濾有效。目前主要的完整性測試方法有前進流、氣泡點和水侵入等測試方法，其主流測試儀有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest兩款。
　　隨著98版GMP推行的日漸深入及新的藥品GMP認證檢查評定標準的實施，過濾器的完整性測試越來越受到企業和藥監檢查官員的重視，幾乎是逢檢必查，特別是關鍵工藝和關鍵控制步驟的過濾器的完整性測試已經*成為每次各種類型的檢查重點。

　　根據以上質量風險分析，我們制定了技術和管理改進措施以降低無菌過濾質量風險，主要如下：
　　(1)采購標準控制原輔料微生物限度；使用定點采購的內包裝，封裝嚴實，防止淋濕和昆蟲污染；注射用水65℃以上保溫循環；按照SOP對總回水口和其他使用點定期檢驗微生物和內毒素；降低原材料和內包裝料的微生物負荷風險。
　　(2)正確選擇除菌過濾器，加強完整性測試和料液配制管路和除菌過濾器的清潔滅菌在線監測。
　　其中，選擇0.22μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龍材料的過濾器作為料液的備選終端除菌過濾器；采用Millipore的IntergritestTM4作為完整性測試儀進行使用前和使用后完整性測試，確保完整性良好。
　　設計并制作了符合實際料液配制管路和終端過濾器121℃、30min在線滅菌的溫度、壓力、時間等關鍵參數的在線監測記錄儀。并對滅菌效果進行了滅菌效果挑戰，滅菌效果良好，且在線記錄儀的使用很好，使夜間操作的關鍵參數得到記錄并受控，降低了夜間操作的風險。
　　(3)每日進行潔凈區沉降菌監測，每月進行浮游菌監測，并定期進行潔凈區的大消毒，確保稀配環境為萬級，灌封為萬級背景下的局部百級的環境控制要求。并且每批藥品生產前對灌封用具進行清洗滅菌，滅菌條件121℃、30min。灌封用具每個品種，降低無菌生產環境和人員造成污染的風險。
　　5結語
　　通過上述除菌過濾器的正確選擇和對小容量注射劑的無菌質量風險分析并制定了相應的技術和管理改進措施后，從我廠小容量注射劑的年度產品回顧的統計分析中可以看出大大地降低了小容量注射劑的無菌質量風險，達到了很好的預期效果。
除菌級液體過濾器的正確選擇和應用