江蘇省平頂錐型過濾器
上述二者中，前者可以被理解為是對(duì)除菌過濾的狹義定義，簡(jiǎn)稱“除菌過濾"；而后者是更廣義的概念，通常被稱為“微生物污染水平（bioburden）控制過濾"，該過程中使用的過濾器被稱為“微生物污染水平控制過濾器"，以區(qū)別于*種情況。在不同應(yīng)用中，法規(guī)對(duì)過濾器的驗(yàn)證要求，也有區(qū)別的。
　　問：除菌過濾工藝風(fēng)險(xiǎn)程度如何？　
　　答：西方醫(yī)藥監(jiān)管部門在總結(jié)*制藥實(shí)踐的基礎(chǔ)上，對(duì)

詳細(xì)介紹

江蘇省平頂錐型過濾器

除菌過濾器的材質(zhì)和種類很多，企業(yè)要生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)和用途正確的選擇。特別是關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵控制步驟的過濾器的完整性測(cè)試和驗(yàn)證工作已成為新版實(shí)施GMP工作上的檢查重點(diǎn)。新版GMP無菌藥品附錄1中有明確的要求。　　無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)一定要根據(jù)自身產(chǎn)品工藝的特點(diǎn)，結(jié)合除菌級(jí)液體過濾器的特性，通過一系列的驗(yàn)證來完善除菌級(jí)液體過濾器的應(yīng)用，使其達(dá)到效果，zui終確保無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量。　　原著：徐嵐，徐衛(wèi)國(guó). 除菌級(jí)液體過濾器的正確選擇和應(yīng)用[J].中國(guó)制藥裝備.
　
探討除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用(上)
專為液體和氣體滅菌而設(shè)計(jì)的膜式過濾器在許多生產(chǎn)工藝中被廣泛使用。隨著經(jīng)濟(jì)和市場(chǎng)因素的影響，醫(yī)藥、生物技術(shù)和疫苗產(chǎn)業(yè)開始尋求降低操作成本、提高收益率的新方法，其中人們可能會(huì)考慮除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用。雖然液體除菌級(jí)過濾器一般設(shè)計(jì)和建議只在單一的批次或者周期生產(chǎn)中使用，但是在許多應(yīng)用中可能會(huì)涉及到多次使用（重復(fù)使用）。本文作者在上半篇中總結(jié)了可能被定義為重復(fù)使用的不同工藝過程，討論了除菌級(jí)過濾器能否重復(fù)使用的決定因素，并將在下半篇。中提供一個(gè)綜述重復(fù)使用過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝驗(yàn)證的案例研究，對(duì)此作更加翔實(shí)的說明。當(dāng)孔徑為0.2μm和0.1μm的除菌級(jí)膜式過濾器應(yīng)用于非無菌的流體輸送過程時(shí)，例如：減少或控制生物負(fù)載和顆粒物時(shí)，過濾器既可以進(jìn)行完整性試驗(yàn)，也可以不進(jìn)行完整性試驗(yàn)，因?yàn)樵诖饲闆r下，并不一定期望細(xì)菌的去除率達(dá)到*，亦即無菌，也不宣稱其濾出液無菌。此類過濾器可以被用作預(yù)過濾器，或用作終過濾器來控制在進(jìn)料液中可能已經(jīng)很低的生物負(fù)荷。這些過濾器在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下完好時(shí)，雖然經(jīng)過制造商細(xì)菌定量去除的驗(yàn)證，可還是存在邊際風(fēng)險(xiǎn)或者總體失效的風(fēng)險(xiǎn)，但與在無菌藥物生產(chǎn)或者生產(chǎn)過程需要維持無菌狀態(tài)時(shí)發(fā)生染菌所致風(fēng)險(xiǎn)相比，所帶來的后果要小得多。盡管在這些應(yīng)用中所要求的條件不太苛刻，但是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中還是要考慮使用無菌級(jí)過濾器所帶來的眾多風(fēng)險(xiǎn)。疏水性0.2μm精度聚四氟乙烯或者聚偏二氟乙烯膜材質(zhì)的空氣、氣體除菌過濾器及呼吸過濾器傳統(tǒng)上在多批次生產(chǎn)或工藝過程間結(jié)合高壓滅菌或在線蒸汽滅菌已經(jīng)重復(fù)使用。因?yàn)楸疚募杏懻撘后w除菌過濾器的應(yīng)用問題，故空氣、氣體及呼吸過濾器的重復(fù)使用問題將不再進(jìn)行闡述。重復(fù)使用的定義一般認(rèn)為除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用可以定義為用于產(chǎn)品或其他工藝流體的多批次過濾。這種情況與多批次空氣、氣體過濾器除菌及呼吸過濾器的重復(fù)使用是*的。然而，就液體除菌過濾器來說，其重復(fù)使用有著很多種說法。每一種解釋都對(duì)過濾膜性能有不同的意義。在下述情形中，多批次使用的過濾器可被認(rèn)為重復(fù)使用：批次間無需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌；僅在批次間進(jìn)行沖洗；批次間沖洗和再次滅菌；批次間沖洗、清潔和再次滅菌；間歇使用并批次間烘干。無需清潔或者再次滅菌可重復(fù)使用的*種情況，即“無需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌”，過濾器通過初始滅菌，在多批次地過濾流體時(shí)位置不變，沒有任何干擾。盡管來自重復(fù)使用增加的風(fēng)險(xiǎn)壓力是zui小的，但是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素是來自*批及后續(xù)批次的細(xì)菌在重復(fù)使用的過程中一直存活在膜上。這些細(xì)菌可能在分裂時(shí)產(chǎn)生較小的細(xì)胞，并遷移通過過濾介質(zhì)中的大孔，直到污染濾出液，影響到后期批次的無菌性。這種基于時(shí)間的細(xì)菌穿透，有時(shí)被稱之為“穿透生長(zhǎng)”，已有報(bào)告在完整性良好的0.2μm除菌級(jí)過濾器上發(fā)生，甚至在單批處理時(shí)間過長(zhǎng)（超過8h）也有此現(xiàn)象發(fā)生。即使將單一批次簡(jiǎn)單分為多批次，每個(gè)過程使用同一個(gè)過濾器，在較短的連續(xù)時(shí)段內(nèi)過濾，其結(jié)果將不會(huì)有什么不同。然而，在連續(xù)進(jìn)行的批次間隙，如果過濾器處于不工作狀態(tài)加長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性就更大。因?yàn)檫^濾器上沒有額外損傷，過濾器完整性試驗(yàn)無法評(píng)估基于時(shí)間的細(xì)菌穿透風(fēng)險(xiǎn)。

江蘇省平頂錐型過濾器

按照慣例，采用添加污染物進(jìn)入真實(shí)產(chǎn)品而進(jìn)行的工藝驗(yàn)證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對(duì)于本項(xiàng)驗(yàn)證也是如此。因?yàn)檠芯康哪康氖亲C明特定膜材構(gòu)成的過濾器在真實(shí)工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測(cè)試膜片通常被認(rèn)為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測(cè)
　　對(duì)除菌過濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，是指過濾器在液體潤(rùn)濕的狀態(tài)下，對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)物理檢測(cè)。雖然本項(xiàng)檢測(cè)不能被認(rèn)為是驗(yàn)證研究，尤其在使用水等參考流體進(jìn)行過濾器潤(rùn)濕時(shí)（如果采用實(shí)際產(chǎn)品（料液）作為潤(rùn)濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤(rùn)濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個(gè)關(guān)聯(lián)過程，也是一項(xiàng)驗(yàn)證研究），但是，因?yàn)榍笆龅奈⑸锝亓魧?shí)驗(yàn)本身對(duì)GMP級(jí)的生產(chǎn)場(chǎng)地和擬用于正式生產(chǎn)中的過濾器，都是破壞性的，因而，該項(xiàng)檢測(cè)就成為建立擬用于生產(chǎn)的過濾器與經(jīng)過驗(yàn)證的過濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對(duì)除菌過濾這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過濾器——進(jìn)行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
　　完整性檢測(cè)數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗(yàn)證是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測(cè)試的主要目的，是在不破壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測(cè)限值，是過濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項(xiàng)檢測(cè)的限值，是過濾器制造商通過對(duì)一系列具有不同完整性測(cè)試值的過濾器進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，直至觀察到某些過濾器發(fā)生微生物透過，據(jù)此來為該類型過濾器的物理完整性檢測(cè)設(shè)立限值的過程。
　　因此，如果沒有通過這樣的實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進(jìn)行完整性檢測(cè)，僅僅是對(duì)過濾器進(jìn)行物理檢測(cè)，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對(duì)藥品的無菌保障，也是沒有任何意義的。
　　問：除無菌保障方面的考慮外，對(duì)除菌過濾器是否還需要進(jìn)行其他驗(yàn)證？
　　答：過濾器作為直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備，同時(shí)受到GMP其他相關(guān)條款的約束。具體為：過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。直接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。歐美GMP和中國(guó)新版GMP，在此點(diǎn)上都提出了相同或者類似的要求。

該驗(yàn)證研究的目的是獲得文件證據(jù)，證明在模擬工藝條件下，過濾過程可以持續(xù)去除懸浮于產(chǎn)品（或替代流體）中的一定數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌或相關(guān)微生物污染分離物。該驗(yàn)證需要考慮實(shí)際工藝的“zui差條件”，zui大限度地保證在正常生產(chǎn)工藝中，除菌過濾可以達(dá)到法規(guī)要求的無菌保障水平。這部分工藝驗(yàn)證，是在過濾器生產(chǎn)商可以提供成品過濾器在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下，使用參考流體（如水、乳糖肉湯），可達(dá)到除菌過濾器的微生物截留效能的基礎(chǔ)上完成的。對(duì)過濾器生產(chǎn)商提供的該部分研究資料進(jìn)行確認(rèn)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇除菌過濾器供應(yīng)商時(shí)zui核心的審計(jì)工作。
　　按照慣例，采用添加污染物進(jìn)入真實(shí)產(chǎn)品而進(jìn)行的工藝驗(yàn)證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對(duì)于本項(xiàng)驗(yàn)證也是如此。因?yàn)檠芯康哪康氖亲C明特定膜材構(gòu)成的過濾器在真實(shí)工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測(cè)試膜片通常被認(rèn)為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測(cè)
　　對(duì)除菌過濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，是指過濾器在液體潤(rùn)濕的狀態(tài)下，對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)物理檢測(cè)。雖然本項(xiàng)檢測(cè)不能被認(rèn)為是驗(yàn)證研究，尤其在使用水等參考流體進(jìn)行過濾器潤(rùn)濕時(shí)（如果采用實(shí)際產(chǎn)品（料液）作為潤(rùn)濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤(rùn)濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個(gè)關(guān)聯(lián)過程，也是一項(xiàng)驗(yàn)證研究），但是，因?yàn)榍笆龅奈⑸锝亓魧?shí)驗(yàn)本身對(duì)GMP級(jí)的生產(chǎn)場(chǎng)地和擬用于正式生產(chǎn)中的過濾器，都是破壞性的，因而，該項(xiàng)檢測(cè)就成為建立擬用于生產(chǎn)的過濾器與經(jīng)過驗(yàn)證的過濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對(duì)除菌過濾這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過濾器——進(jìn)行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
　　完整性檢測(cè)數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗(yàn)證是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測(cè)試的主要目的，是在不破壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測(cè)限值，是過濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項(xiàng)檢測(cè)的限值，是過濾器制造商通過對(duì)一系列具有不同完整性測(cè)試值的過濾器進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，直至觀察到某些過濾器發(fā)生微生物透過，據(jù)此來為該類型過濾器的物理完整性檢測(cè)設(shè)立限值的過程。
　　因此，如果沒有通過這樣的實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進(jìn)行完整性檢測(cè)，僅僅是對(duì)過濾器進(jìn)行物理檢測(cè)，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對(duì)藥品的無菌保障，也是沒有任何意義的。