聚乙二醇修飾即PEG化，是將活化的PEG通過化學方法以共價鍵偶聯到蛋白質或多肽分子上。自Davies 1977年用PEG 修飾牛血清白蛋白以來， PEG修飾技術廣泛應用于多種蛋白質和多肽的化學修飾，多個PEG修飾藥物上市或在臨床研究中。 PEG修飾具有半衰期延長、免疫原性降低或消失、毒副作用減少以及物理、化學和生物穩定性增強等。

高分子聚乙二醇（PEG）由于其毒性小、無抗原性、具有良好的兩親性，且生物相容性已獲FDA認可，對蛋白質的改造具有無可取代的優勢。聚乙二醇化修飾技術通過共價鍵，將聚乙二醇與被修飾藥物耦聯，改善藥物的理化性質和生物學活性，這種技術現已廣泛應用于蛋白質(肽類)、酶、抗體及小分子藥物。

1 PEG化學結構及性質

1.1 PEG化學結構

結構式CH2（OH）-（CH2CH2O）n -CH2OH

1.2 PEG性質

聚乙二醇系列產品通常情況下溶于水和多種有機溶劑，不溶于脂肪烴、苯、乙二醇等，不會水解變質，有廣泛的溶解范圍和優良的相容性、很好的穩定性、潤滑性、成膜性、增塑性、分散性等。系低毒物質，且無刺激性，屬非離子型聚合物。

2 聚乙二醇修飾劑

根據化學修飾劑與蛋白質之間反應性質的不同，修飾反應主要分為酰化反應、烷基化反應、氧化還原反應、芳香環取代反應等類型，對蛋白質進行氨基、巰基和羧基等側鏈基團進行化學修飾。根據被修飾化合物包括蛋白質、多肽、單克隆抗體分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子結構以及其理化特性，采取不同的聚乙二醇化技術方法對這些化合物進行修飾。

2.1隨機修飾

隨機修飾蛋白質多以賴氨酸的ε-NH2或α-NH2為修飾目標，由于賴氨酸在蛋白質內通常數量較多，這種修飾引起蛋白質中多個賴氨酸被修飾，得到的產物是聚乙二醇化修飾異構體的混合物，目前FDA批準的已經上市的聚乙二醇化新藥多數為隨機修飾的產物。

2.2定點修飾

聚乙二醇化定點修飾，是在隨機修飾的基礎上發展起來的第二代聚乙二醇修飾技術，通過對修飾方式、PEG修飾劑和反應pH等的優化選擇，實現定點修飾，這種修飾所得的產物為均一產物，異構體少，活性保留較好，免疫原性大大降低。

2.2.1 N端氨基定點修飾

由于蛋白質、多肽中存在多個α-NH2 和ε-NH2基團，氨基的隨機修飾可能導致藥物活性的明顯下降，這給蛋白質、多肽的修飾帶來了障礙。目前我們采取對N端氨基定點修飾，特別是對于遠離活性中心的 N端定點修飾可以有效地保持藥物的原有生物活性。

2.2.2巰基定點修飾

結合基因工程技術或Mutagenesis等方法，將巰基或一些特異性基團引入到蛋白、多肽預設位點（如不影響活性的糖基化位點、抗原決定簇等）后，再進行對該基團的修飾，這樣就可得到活性保留較高和免疫原性降低的定點修飾產物。

2.2.3羧基定點修飾

采用帶酰肼活化基團的聚乙二醇衍生物對蛋白質、多肽進行羧基基團進行修飾， 同樣可以獲得定點的修飾產物。

2.2.4酶催化修飾

采用酶催化手段誘導聚乙二醇分子與蛋白質、多肽等分子上特定的位點進行定向修飾。此方法具有一下特點：

（1）不需要對原蛋白質、多肽進行結構改造，保持原化合物的理化特性不受改變；

（2）定點修飾；

（3）工藝簡單，容易大規模化生產和質量控制。