一項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞通過釋放外泌體，使受納器官做好準(zhǔn)備，形成轉(zhuǎn)移灶。

癌細(xì)胞通過血液由起源部位傳播擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。這個(gè)過程并不隨機(jī)；相反，一些種類的癌癥細(xì)胞會(huì)通過一系列分子程序，優(yōu)先尋找特定器官，并在該處筑巢。這種尋找目的地的行為涉及到逃避原發(fā)腫瘤的癌細(xì)胞（有時(shí)也被稱為“種子”）和目的器官處的微環(huán)境（或叫“土壤”）的互動(dòng)。而Hoshino等人的研究發(fā)現(xiàn)，種子在到達(dá)之前，能通過名為外泌體的胞外囊泡來影響“土壤”，從而為腫瘤轉(zhuǎn)移做好準(zhǔn)備。

越來越多證據(jù)顯示，原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移之前會(huì)有一系列的系統(tǒng)性反應(yīng)，這些反應(yīng)甚至促使了癌癥的轉(zhuǎn)移。這些反應(yīng)可能包括：機(jī)體血管的復(fù)雜變化、凝血和炎癥——例如，癌癥相關(guān)的變化包括細(xì)胞種類、可溶性蛋白和血液中外泌體的變化。

Hoshino等人把外泌體定義為小小的，把蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸由一個(gè)細(xì)胞運(yùn)輸?shù)搅硪粋€(gè)細(xì)胞的，可以隨著血液傳播到遠(yuǎn)端的胞外囊泡。外泌體在癌癥研究領(lǐng)域引起了很多人的關(guān)注——因?yàn)橐恍┘?xì)胞外囊泡攜帶致癌基因，促進(jìn)癌癥的形成和疾病進(jìn)展。

外囊泡，包括外泌體，在轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成及為轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備過程的幾個(gè)關(guān)鍵事件中起了重要作用，研究者們對此也研究了好幾年。例如，黑色素瘤的小鼠模型中，外泌體和毛細(xì)管壁之間的互動(dòng)引起血管通透性變化，使腫瘤細(xì)胞能從血管中逃逸，進(jìn)入一個(gè)新位點(diǎn)。此外，外泌體能把致癌基因MET受體蛋白轉(zhuǎn)移到循環(huán)的骨髓細(xì)胞中，從而改變其行為，為癌癥轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備。胰腺癌模型中，血液中的外泌體把轉(zhuǎn)移抑制因子蛋白轉(zhuǎn)移到肝臟的庫普弗免疫細(xì)胞（Kupffer cell）上，引發(fā)一連串事件，促進(jìn)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成。

雖然這些結(jié)果表明外泌體促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，但外泌體是否和如何參與腫瘤的器官特異性轉(zhuǎn)移方面的研究非常匱乏。為研究這一問題，Hoshino等人提出問題：優(yōu)先轉(zhuǎn)移至肺、肝、腦或骨的癌癥細(xì)胞是否可能會(huì)在轉(zhuǎn)移之前通過外泌體與這些器官進(jìn)行互動(dòng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果正是如此。把癌細(xì)胞的外泌體注射到小鼠體內(nèi)，這些外泌體會(huì)滯留在癌細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)移的器官中。此外，這些器官特異性的外泌體能與不同的細(xì)胞類型互動(dòng)。例如，靶向肺的外泌體會(huì)粘附在肺內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞上，而靶向肝臟的外泌體則會(huì)進(jìn)入庫普弗免疫細(xì)胞。

Hoshino等人把癌細(xì)胞的外泌體注入相同的細(xì)胞系中，證明了外泌體促進(jìn)腫瘤的器官特異性轉(zhuǎn)移。然后他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象——轉(zhuǎn)移到肺部的乳腺癌細(xì)胞的外泌體能把另一類通常會(huì)轉(zhuǎn)移到骨頭的腫瘤細(xì)胞重定向到肺部。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特征并不是自主的，而是由外部因素影響的。

Hoshino等人針對外泌體如何影響器官特異性轉(zhuǎn)移提供了幾點(diǎn)線索。他們發(fā)現(xiàn)，針對不同器官的外泌體擁有不同的細(xì)胞粘附受體蛋白，即細(xì)胞表面的整合素（integrin）。不同類型的外泌體會(huì)傾向性地進(jìn)入擁有大量與其表面整合素對應(yīng)的配體的器官中。例如，αVβ5整合素把外泌體定向到肝臟，而α6β4則定向到肺（圖1）。此外，抑制胞外體的表達(dá)或整合素的表達(dá)，能抑制癌癥轉(zhuǎn)移。zui后，Hoshino外泌體侵入目的器官時(shí)，會(huì)引起S100蛋白的合成，從而促進(jìn)炎癥和細(xì)胞遷移，并激活Src蛋白——這些都為癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)