RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變，而且代表著藥物zui為廣受歡迎的癌癥靶標(biāo)之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這一目標(biāo)一直難以實(shí)現(xiàn)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院和紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling”。論文通信作者是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授E. Premkumar Reddy博士。

RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突變經(jīng)常在很多zui為常見和致命的腫瘤（包括胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌）中觀察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響方面取得重大進(jìn)展，但是在開發(fā)系統(tǒng)性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。這種進(jìn)展的缺乏導(dǎo)致這個(gè)領(lǐng)域的很多人將RAS視為一種“無(wú)藥可靶向（undruggable，也譯作無(wú)藥可治的，無(wú)藥可用的）”的癌基因。

在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定出*小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號(hào)通路。這個(gè)被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞的信號(hào)蛋白（包括RAF和PI3K等）相結(jié)合。研究人員開展結(jié)構(gòu)學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機(jī)制，并且證實(shí)這種靶向作用機(jī)制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅(qū)動(dòng)的癌癥。

Reddy博士說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機(jī)制代表著一種攻擊無(wú)藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當(dāng)前的重點(diǎn)是使用來(lái)自我們利用rigosertib開展的研究中提供的信息，設(shè)計(jì)下一代小分子RAS靶向療法，而且激動(dòng)人心的是，我們zui近鑒定出我們認(rèn)為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”

在包括西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院在內(nèi)的幾個(gè)地方，這種候選藥物當(dāng)前處于III期臨床試驗(yàn)中用于治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）。留言：生物谷