神經發育疾病是由腦發育異常引起的。神經發育疾病的病因可能是生殖細胞/體細胞突變、表觀遺傳或環境因素。這類疾病不僅在發展中國家發病率居高不下，在發達國家也同樣如此。神經發育疾病帶來的社會成本非常巨大，針對這類疾病的治療相對缺乏。因此，尋找有效的治療方法勢在必行。

研究進展

自閉癥等神經發育疾病的研究表明，幾百個基因可能與這些疾病相關。對研究者來說，這種遺傳異質性既是挑戰，也是機遇。雖然很多基因還有待確定，但幾個單基因疾病相關基因的功能分析取得了重要發現。目前發現的大部分基因與幾個特定保守通路相關：蛋白合成、轉錄或表觀遺傳學調控以及突觸信號通路。脆性X染色體綜合癥、Rett綜合征和結節性硬化癥的基因數據分析啟發了自閉癥發病機制的研究。理解這些疾病的基本生物學有助于研發基于機制的治療設計。

這些基因異常一度被認為是不可逆轉的，但現在正接受新的臨床試驗。基于轉基因小鼠模型的結果，研究者們認為，基因突變類型決定了患者對藥物的響應。例如，哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑對結節性硬化癥和PTEN錯構瘤綜合征有效、代謝型谷氨酸受體-5（metabotropic glutamate receptor 5）拮抗劑對脆性X染色體綜合征和16p11.2缺失疾病有效，而胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1）則對RETT綜合征和Phelan-McDermid綜合征有效。這些臨床試驗能否通過藥物監管機構認證還是未知。非綜合性自閉癥患者亞群可能從這些治療中受益，但研究者們需要進一步對非綜合性自閉癥患者進行分層，研究治療效果。

自閉癥領域面臨的一大難題是缺乏對自閉癥患者大腦各區域和神經回路的理解。自閉癥小鼠模型研究提示，自閉癥患者存在特定腦區的異常以及特定細胞類型的異常。新皮層興奮性和抑制性神經元、膠質細胞和小膠質細胞在自閉癥中也起到一定作用。那么，人類大腦中是否也存在一些類似的腦區、細胞類型和神經回路與自閉癥相關呢？這還有待進一步研究。

展望

下一代神經發育疾病研究需要解決的一個關鍵問題是行為綜合征和并發癥相關的基因突變、神經回路、細胞類型和常見信號通路。治療神經發育疾病的早期試驗取得了一些復雜的結果，再次強調了病人分層、研發更敏感、動態監測治療效果的指標，例如生物標志物、利用源自干細胞的神經元等技術來預測治療效果。

在選擇患者、確定藥物靶向效果、早期檢測療效上，生物標志物十分有用。鑒于自閉癥患者存在神經回路功能異常，生物標志物可用于分析自閉癥相關回路的功能。尤其是一些在小鼠和人類身上都存在的、可解讀的生物標志物，如腦電、核磁共振成像、視/聽電位、及眨眼發射等，在臨床上非常有用。

一個潛在的、可用于預測療效的技術是源自多功能干細胞的神經元。在真正給患者治療前，可以利用這項技術來檢測神經元對藥物的響應。可以利用源自多功能干細胞的神經元來研究各個基因突變對自閉癥發病的影響。

只有利用把醫療推行到神經發育疾病領域中，我們才能真正研發出基于機制的療法，真正造福患者。來源：生物谷