一是為了潤濕和活化固相萃取填料，二是為了除去填料中可能存在的雜質，減少污染。
采取的方法是用一定量溶劑沖洗萃取柱。
方法:
反相類型的固相萃取硅膠和非極性吸附劑介質，通常用水溶性有機溶劑如甲醇預處理，然后用水或緩沖溶液替換滯留在柱中的甲醇。正相類型的固相萃取硅膠和極性吸附劑介質，通常用樣品所在的有機溶劑來預處理。
離子交換填料一般用3~5mL去離子水或低濃度的離子緩沖溶液來預處理。
注意事項:固相萃取填料從預處理到樣品加人都應保持濕潤，如果在樣品加人之前，萃取柱中的填料干了，需要重復預處理過程。
 
由于許多化合物同時具有多種官能團，在選擇固相萃取機理時，應該根據目標化合物及干擾物的性質來考慮采用哪種萃取機理較為有利。如：2-萘胺是一個弱堿性化合物（pKa=4.16），在一定的pH條件下還可以呈陽離子狀態，同時該化合物具有疏水的非極性官能團及親水的極性官能團。這時，就應該根據樣品基質的具體情況來選擇有利于將目標化合物與干擾物分離的萃取機理。如果樣品基質中同時含有大量的非極性干擾雜質，就應該避免采用非極性的萃取機理，而將樣品的pH調節到低于其pKa兩個pH單位，即pH=2.16，并采用陽離子交換機理。反之，如果樣品中同時含有大量的陽離子干擾雜質，則應該調節樣品的pH至6.16（高于pKa兩個單位），采用非極性萃取機理較為有利。