2011年12月5日，由華大基因、北京大學(xué)深圳醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院等單位合作完成的研究成果——《對腎透明細(xì)胞癌中泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路的相關(guān)基因突變研究》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）在雜志《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上在線發(fā)表。這是繼今年八月份在《自然-遺傳學(xué)》上發(fā)表的膀胱癌研究之后，該團(tuán)隊(duì)取得的又一重要癌癥研究成果，為腎癌的發(fā)病機(jī)理研究以及診斷、治療奠定了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ)。

腎癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率zui高的一種，其發(fā)病率和死亡率約占全部腫瘤的2%。其中，腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是腎癌中zui常見、惡性程度zui高的一種亞型，每年*大約會有102,000例患者因此而死亡。

在本研究中，研究人員對10例ccRCCs患者的腫瘤組織和正常對照樣本進(jìn)行了外顯子測序研究，并在88例ccRCCs患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，鑒定出23個(gè)與ccRCCs相關(guān)的顯著突變基因，其中12個(gè)基因是在ccRCCs中被發(fā)現(xiàn)。

泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過程的重要機(jī)制，在正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解中起著十分重要的作用。在本研究中，研究人員對所有的含有非同義突變的基因進(jìn)行信號通路分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UMPP相關(guān)基因突變頻率較高，約有50%的檢測樣本的UMPP相關(guān)基因發(fā)生了突變，包括VHL（27%）, BAP1（8%）, CUL7（3%）, BTRC（2%）等。已有研究發(fā)現(xiàn)，VHL基因（UMPP 通路成員之一）為抑癌基因，該基因的失活可導(dǎo)致兩個(gè)重要的缺氧誘導(dǎo)調(diào)節(jié)因子——HIF1α和HIF2α的累積，從而使腫瘤發(fā)展相關(guān)基因 （VEGF, PDGF等）表達(dá)增加，這與ccRCCs的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。研究人員推測，與UMPP相關(guān)的其他基因的異常，也可能會導(dǎo)致類似的結(jié)果。

為了證明該推測，研究人員對所有的ccRCCs患者樣本進(jìn)行了免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)UMPP通路異常和腫瘤組織中HIF1α、HIF2α的過量表達(dá)有著密切的關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)UMPP 通路中除VHL基因之外的其他基因突變和腫瘤組織中HIF2α的過量表達(dá)確實(shí)具有明顯的正相關(guān)性，這表明非-VHL的UMPP基因在該過程中也可能發(fā)揮著重要的作用。

文章的*作者、華大基因該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人郭廣武博士說：“通過此次研究，我們推測由UMPP相關(guān)基因突變而激活的缺氧調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與ccRCCs的發(fā)生有著非常重要的關(guān)聯(lián)，但是HIF1α和HIF2α只是UMPP調(diào)控的整個(gè)蛋白網(wǎng)絡(luò)的一員，今后我們會對ccRCC的蛋白質(zhì)組進(jìn)行研究，進(jìn)一步探索UMPP在腎癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。”

來源：華大基因