并非所有的干細(xì)胞都是*一樣。當(dāng)一些正忙于再生受損的組織時(shí)，它們安靜的兄弟們則充當(dāng)了戰(zhàn)略后備人員只在需求上升時(shí)才會(huì)踏入。來(lái)自斯托瓦斯醫(yī)學(xué)研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一條重要的分子信號(hào)，它使得靜息狀態(tài)的小鼠造血干細(xì)胞在不需要它們發(fā)揮作用之時(shí)不會(huì)發(fā)生增殖。這一研究發(fā)布在7月20日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。生物通
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是華人科學(xué)家、斯托瓦斯醫(yī)學(xué)研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其長(zhǎng)期致力于干細(xì)胞研究工作，在干細(xì)胞研究領(lǐng)域做出了突出的成績(jī)。曾獲全美血液學(xué)學(xué)會(huì)“學(xué)者獎(jiǎng)”。在Nature Genetics，Immnity，Blood等醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表發(fā)表論著30余篇。同時(shí)擔(dān)任*醫(yī)學(xué)雜志Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC等的編委及Nature、Science等的審稿專家。
在這篇文章中，研究人員報(bào)告稱一個(gè)已知在細(xì)胞極性建立中發(fā)揮作用的雙人組Flamingo 和Frizzled 8對(duì)維持小鼠骨髓造血干細(xì)胞靜息儲(chǔ)備庫(kù)至關(guān)重要。他們的研究發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于干細(xì)胞長(zhǎng)期維持與組織維持和再生需求之間微妙平衡控制機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。生物通
李凌衡教授說(shuō)：“通過(guò)譜系特異性祖細(xì)胞嚴(yán)格的分級(jí)機(jī)制，造血干細(xì)胞每日生成數(shù)十億個(gè)血細(xì)胞。鑒別出使造血干細(xì)胞群一生維持這一產(chǎn)量水平的分子機(jī)制，是了解不同細(xì)胞類型形成、腫瘤形成特性以及衰老過(guò)程的基礎(chǔ)。我希望這些認(rèn)識(shí)將幫助科學(xué)家們向著血液疾病的新療法取得有意義的進(jìn)展。”
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當(dāng)前的運(yùn)作模式是基于李凌衡和其他的研究人員早期的研究工作，它假設(shè)作為儲(chǔ)備庫(kù)組成部分的造血干細(xì)胞（HSC）處于靜息狀態(tài)，每年僅分裂數(shù)次。只有當(dāng)需要替代日常消耗損害的活性HSCs或是對(duì)損傷或疾病做出反應(yīng)增加細(xì)胞數(shù)量時(shí)，它們才會(huì)投入行動(dòng)。然而目前對(duì)于靜息和活性造血干細(xì)胞亞群在體內(nèi)維持和調(diào)控機(jī)制還鮮為人知。
目前已知的是兩種細(xì)胞群均存在于鄰近的特異微環(huán)境中，微環(huán)境提供多種分子信號(hào)指導(dǎo)干細(xì)胞的活性。經(jīng)常循環(huán)的HSCs構(gòu)成了約90%的造血干細(xì)胞，被發(fā)現(xiàn)存在于中樞骨髓中，伴隨它們的有內(nèi)皮和血管周細(xì)胞。靜息造血干細(xì)胞的主要基地是長(zhǎng)骨末端的骨小梁（trabecular bone）。在此處這細(xì)胞與成骨細(xì)胞前體前成骨細(xì)胞（preosteoblast）不斷地進(jìn)行分子對(duì)話。生物通
為了嘗試解碼這一對(duì)話的特性，文章的*作者、研究生Ryohichi Sugimura將焦點(diǎn)放在了表面粘附分子Flamingo （Fmi）和膜受體Frizzled 8 （Fz8）上。兩種分子均是所謂的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的組成部分。經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路可通過(guò)β- catenin發(fā)揮效應(yīng)，幫助調(diào)控腸道和毛囊中的干細(xì)胞自我更新。
在體外實(shí)驗(yàn)揭示Fmi 和 Fz8累積在共培養(yǎng)的靜息造血干細(xì)胞和前成骨細(xì)胞之間的界面后，Sugimura和他的同事們證實(shí)Fmi調(diào)控了Fz8在體內(nèi)的分布。這一結(jié)果提供了*跡象這些協(xié)同作用的伙伴有可能至少傳達(dá)了部分的對(duì)話指示造血干細(xì)胞仍處在靜息狀態(tài)。它還證實(shí)了李凌衡研究組從前的研究結(jié)果即一部分的造血干細(xì)胞定位在了N-cadherin+的成骨細(xì)胞微環(huán)境中。生物通
當(dāng)Sugimura檢測(cè)靜息造血干細(xì)胞微環(huán)境中Wnt信號(hào)網(wǎng)絡(luò)個(gè)別成員的表達(dá)模式時(shí)，他發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt配體水平較低。相反，非經(jīng)典Wnt配體及經(jīng)典Wnt信號(hào)網(wǎng)絡(luò)抑制子的水平較高。
Sugimura說(shuō)：“這些觀察結(jié)果表明在正常情況下成骨細(xì)胞微環(huán)境提供的非經(jīng)典Wnt信號(hào)勝過(guò)了經(jīng)典Wnt信號(hào)。它也表明Fmi和Fz8有可能在維持靜息造血干細(xì)胞池中發(fā)揮了直接的作用。”生物通
遺傳工程操作缺失Fmi 或Fz8的小鼠提供了重要的線索：不僅在這些小鼠中靜息造血干細(xì)胞數(shù)量急劇減少，它們的造血干細(xì)胞功能也減少超過(guò)了70%。
利用細(xì)胞周期特異性毒性藥物5-氟*（5-flourouracil）處理清除活性分裂的造血干細(xì)胞，證實(shí)了非經(jīng)典Wnt家族成員Flamingo 和Frizzled 8的作用。在壓力條件下從前觀察的表達(dá)模式被逆轉(zhuǎn)，經(jīng)典Wnt信號(hào)支配非經(jīng)典信號(hào)，使得靜息HSCs增殖和補(bǔ)充減少供應(yīng)的活性循環(huán)HSCs。生物通
李凌衡說(shuō)：“更好地了解兩者之間的平衡轉(zhuǎn)換將為我們提供必要的機(jī)械認(rèn)識(shí)，讓我們能夠通過(guò)減少非經(jīng)典的Wnt信號(hào)，上調(diào)經(jīng)典的Wnt信號(hào)來(lái)自激活衰老過(guò)程中的靜息造血干細(xì)胞。但必須要小心地轉(zhuǎn)動(dòng)此旋鈕。如果平衡轉(zhuǎn)換很大程度上支持經(jīng)典的Wnt信號(hào)，則有可能增加患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。”