科學(xué)家們利用核磁共振技術(shù)，獲得了處于生理環(huán)境且原封未動(dòng)的G蛋白偶聯(lián)受體三維結(jié)構(gòu)，展示了生理?xiàng)l件下G蛋白偶聯(lián)受體在磷脂膜中的天然形態(tài)。這一突破性的成果提前發(fā)表在十月二十一日的Nature雜志上。
CXCR1蛋白是一種A類視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)受體，它能夠與炎癥信號(hào)白介素8結(jié)合，并通過細(xì)胞內(nèi)的G蛋白觸發(fā)一系列級(jí)聯(lián)事件，動(dòng)員免疫細(xì)胞。研究人員通過核磁共振NMR技術(shù)，在液晶性磷脂雙層膜中繪制了生理?xiàng)l件下CXCR1蛋白的原子排列。
G蛋白偶聯(lián)受體是細(xì)胞響應(yīng)外界信號(hào)的關(guān)鍵，也是藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。這類受體的結(jié)構(gòu)越清晰，藥物研發(fā)人員就能開發(fā)出更合適的藥物小分子，以避免藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
“該發(fā)現(xiàn)將對(duì)依賴蛋白結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)產(chǎn)生重要影響，因?yàn)檫@是在生理?xiàng)l件下揭示重要藥物受體的活性結(jié)構(gòu)。具有生物活性的受體與其他蛋白或藥物分子就是在這樣的環(huán)境中相互作用的，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的，加州大學(xué)圣迭戈分校化學(xué)與生化教授Stanley Opella說。
目前研究蛋白結(jié)構(gòu)zui常用的方法是讀取蛋白晶體的X射線衍射圖譜，但要結(jié)晶這樣大而復(fù)雜的分子并不容易，人們往往會(huì)采取一些措施，例如剪掉軟末端等等。不過這樣的措施可能會(huì)影響蛋白關(guān)鍵區(qū)域的形態(tài)。“我們的步驟不會(huì)改動(dòng)蛋白，”Opella說，“我們直接研究有活性的蛋白分子。”不出所料，他們的研究有了新發(fā)現(xiàn)。
此前的研究都提到，G蛋白偶聯(lián)受體有七個(gè)跨膜螺旋。而Opella的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞膜表面還存在著第八個(gè)螺旋，而且研究人員認(rèn)為其他G蛋白偶聯(lián)受體中也可能存在這樣的結(jié)構(gòu)。
研究人員還研究了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。“多年以來人們一直認(rèn)為這些環(huán)是活動(dòng)的，但其實(shí)并非如此，”Opella說。“如果這些環(huán)在移動(dòng)，那我們得到的信號(hào)就會(huì)比蛋白其他部分的信號(hào)弱。但我們發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)的信號(hào)并沒有較弱。”
CXCR1被認(rèn)為涉及了多種癌癥的進(jìn)程。有前期實(shí)驗(yàn)顯示，阻斷這一受體能夠抑制乳腺癌腫瘤中未分化的干細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞死亡并阻止生成新的腫瘤。
Opella及其同事將繼續(xù)進(jìn)行下一步研究，分析CXCR1與白介素8或藥物分子結(jié)合時(shí)其結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化，他們希望自己的研究能夠幫助人們開發(fā)更有效、副作用更小的抗癌藥物。
