藥物消除動力學

【資料簡介】

 從生理學看，體液被分為血漿、細胞間液及細胞內液幾個部分。為了說明藥動學基本概念及規律現假定機體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達到平衡（一室模型）。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應用提供了基本規律。按此假設條件，藥物在體內隨時間變化可用下列基本通式表達：dC/dt=kCn。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0時為零級動力學（zero-order kinetics）,n=時為一級動力學（first-order kinetics），藥物吸收時C（或A）為正值，消除時C（或A）為負值。在臨床應用中藥物消除動力學公式比較常用，故以此為例如以推導和說明。

 

一、零級消除動力學

 

　　當n=0時，-dC/dt=KC0=K（為了和一級動力學中消除速率常數區別，用K代k）,將上式積分得:

 

　　Ct=C0- Kt,C0為初始血藥濃度，Ct為t時的血藥濃度，以C為縱座標、t為橫座標作圖呈直線（圖3-6），斜率為K，當Ct/C0=/2時，即體內血漿濃度下降一半（或體內藥量減少一半）時，t為藥物消除半衰期（half-life time, t/2）。

 

　　按公式/2C0=C0-Kt/2可見按零級動力學消除的藥物血漿半衰期隨C0下降而縮短，不是固定數值。零級動力學公式與酶學中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S為酶的底物，Vmax為zui大催化速度，Km為米氏常數。當[S]>>Km時，Km可略去不計，ds/dt=Vmax，即酶以其zui大速度催化。零級動力學公式與此一致，說明當體內藥物過多時，機體只能以zui大能力將體內藥物消除。消除速度與C0高低無關，因此是恒速消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時0ml乙醇恒速消除。當血藥濃度下降至zui大消除能力以下時，則按一級動力學消除。體內藥物過多，超過機體zui大消除能力（虛線）時為零級動力學恒速消除

體內藥物降至虛線以下時為一級動力學恒比消除。插圖縱坐標為對數標尺

 

　　二、一級消除動力學

　當n=時，-dC/dt=keC=keC，式中k用ke表示消除速率常數 （elimination rate constant）。將上式積分得可見按一級動力學消除的藥物半衰期與C高低無關，是恒定值。體內藥物按瞬時血藥濃度（或體內藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數（ke）的單位是h-，它不表示單位時間內消除的實際藥量，而是體內藥物瞬時消除的百分率。例如ke=0.5h-不是說每小時消除50%（如果t/2=小時則表示每小時消除50%）。按t/2=0.693/ke計算t/2=.39h,即需.39h后才消除50%。再按　　　 計算，小時后體內尚存60.7%。絕大多數藥物都按一級動力學消除。這些藥物在體內經過t時后尚存

當n=5時，At≈3%A0，即經過5個t/2后體內藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個t/2給藥一次（A0），則體內藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經過5個t/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩態（steady state）:

當n=5時，At≈97%A0。這一時間，即5個t/2不因給藥劑量多少而改變。具體數值見表3-2。

藥物自體內消除的一個重要指標是血漿清除率（plasma clearance,Cl）,是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h-（也有人用ml·min-,和肌酐消除率一致）或按體重計算 L·kg-·h-。按定義,CL=RE/Cp,RE是消除速率（rate of elimination）,即單位時間內被機體消除的藥量,Cp為當時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）計算。 Vd是指靜脈注射一定量（A）藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應占有的血漿容積。事實上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉化而消除，故必需多次檢測Cp，作時量曲線圖，將穩定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點以求得理論上靜注藥量A在體內分布平衡時的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0（圖3-7）。按RE=keA,Cp=A/Vd，故Cl=keVd。在一級動力學的藥物中，Vd及Cl是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數值。Vd是表觀數值，不是實際的體液間隔大小。除少數不能透出血管的大分子藥物外，多數藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl值會下降，因為Cl是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫生可以據此在肝或腎功能不足病人適當調整劑量。在零級動力學的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。
 

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