世界*亞型選擇性ERRα激動(dòng)劑問(wèn)世

【資料簡(jiǎn)介】

雌激素相關(guān)受體-α（ERRα）屬于孤核受體超家族，主要分布在骨骼肌、心臟和脂肪等代謝活躍的組織器官中，對(duì)葡萄糖、脂肪等物質(zhì)能量代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克博士團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年努力，成功設(shè)計(jì)和合成了*亞型選擇性ERRα激動(dòng)劑。其中化合物DK3可以以nM的EC50值上調(diào)ERRα的功，并促進(jìn)下游參與能量代謝的多種基因的表達(dá)。進(jìn)一步的生物學(xué)評(píng)價(jià)表明，化合物具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和良好的安全性參數(shù)。DK3在多種動(dòng)物體內(nèi)、外模型中表現(xiàn)出較好的改善Ⅱ型糖尿病、非酒精脂肪肝等代謝性疾病癥狀的效果。目前，該化合物已被確定為候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前評(píng)價(jià)。相關(guān)成果已獲得中國(guó)發(fā)明*2項(xiàng)，并已申請(qǐng)美國(guó)、日本、歐洲、澳大利亞、加拿大及香港等主要國(guó)家和地區(qū)。

近日，該團(tuán)隊(duì)又成功設(shè)計(jì)和合成了一系列1-phenyl-4-benzoyl-1H-1,2,3 -triazole化合物作為有效的ERRα轉(zhuǎn)錄活性抑制劑。其中化合物E201表現(xiàn)出良好的體外生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該類化合物可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的能量代謝從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和遷移能力的下降。這些成果一方面為進(jìn)一步研究ERRα的生物學(xué)功能提供了重要的研究工具，同時(shí)為具有全新作用機(jī)制的抗代謝疾病和抗腫瘤藥物開發(fā)提供了重要的先導(dǎo)化合物。

該項(xiàng)研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金（21272235，90813033）和廣東省新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)（21272235）等項(xiàng)目資助。部分研究成果已先后發(fā)表在藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry上（J. Med. Chem. 2011, 54(21), 7729-7733；J. Med. Chem. 2013, DOI: 10.1021/jm4003928）。