化療藥物的不斷進步提升了其在胃癌治療中的作用，隨著人們對胃癌生物學行為及信號傳導通路認知的深入，越來越多的靶向藥物，如曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等集中在表皮生長因子受體通路（HER2、EGFR）和血管內皮生長因子受體通路（VEGFR）上的靶向藥物開始應用于臨床或進入臨床研究。但近2 年來一系列的臨床研究的失敗，使得人們更加關注胃癌的高度異質性，如何實現細胞du藥物和靶向藥物在進展期胃癌中的個體化治療成為大家討論的熱點。本文將從胃癌生物學特征、藥物治療現狀、臨床研究成功與失敗的經驗與教訓，結合臨床問題進行闡述，希望給大家提供一些參考意見。

一、 輔助化療的個體化實施問題

輔助化療，目前來自于ACTs-GC 和CLASSIC 研究證據，一是S-1 單藥，另是Xelox 方案，2 個臨床研究都顯示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者D2 術后輔助化療可以提高3 年DFS 10% 至14%，顯然不是所有患者都能從輔助化療中獲益，但問題是哪類患者不能獲益？誰更合適選擇替吉奧還是XELOX？我們可以從亞組分析發現，S-1 單藥輔助化療在ⅢB 期胃癌患者中未達到統計學差異，而且還看到單藥S-1 與單純手術比較，遠處轉移發生率也無差異，這說明分期較晚、腫瘤負荷量較大的患者，單藥尚不足以預防復發和遠處轉移。而XELOX 輔助化療，在預防局部復發和遠處轉移中與對照組比較都有顯著差異，而對于沒有淋巴結轉移的患者，XELOX 與對照組比較并沒有明顯差異，而且女性患者以及腹膜轉移的患者獲益率也稍低于局部復發和遠處轉移的患者。這對我們臨床實踐中根據患者分期情況來選擇輔助化療藥物和翻案有重要的指導意義，分期較晚、術后復發轉移風險高者更多考慮聯合化療，而分期較早，無淋巴結轉移的患者、耐受性差的患者可以考慮單藥。更進一步的分子分型發現，腫瘤TP、TS、ERCC1 等表達也與藥物的選擇相關。

由于術后輔助化療近期療效評價觀察上的困難，使得胃癌術后輔助化療個體化要求更為迫切。目前諸多臨床研究除去隨訪外，還有結合術前新輔助化療的療效以及腫瘤分子標記物的分型等手段，有望使不同體質、不同生物學類型、不同預后的胃癌患者得到合理的輔助化療，以便進一步提高胃癌的治愈水平。但個體化輔助治療研究在臨床上更難做，既要選擇藥物療效同時還要關注藥物的安全性以及毒性，如第二腫瘤、生殖影響等，觀察周期太長，且有待于多個學科的合作，未來路程還很長。

二、 化療藥物的個體化選擇

胃癌病理分型，如Lauren 分型，在一定程度上反映了胃癌的組織學起源、細胞分化、病因、發病機制、流行病學特點、生物學行為，與胃癌的預后甚至化療藥物的選擇均有一定的相關性。隨著基因、蛋白等分子水平分析技術的發展，發現不同Lauren 分型具有不同的生物分子學差異，這種差別可能與晚期胃癌個體化治療有一定的相關性。比如在胃癌靶向治療中*取得成功，奠定曲妥珠單抗在晚期胃癌中延長生存的靶向治療地位的ToGA 研究發現，Her-2 蛋白在腸型胃癌表達更顯著；國內在482 例胃癌標本中，也檢測到Her-2 在腸型、彌漫型、混合型和未確定型的陽性率分別為15.2%（36/237）、6.9%（9/130）、5.4%（5/92）、11.5%（3/26），差異具有統計學意義。而且，Her-2 過表達的晚期彌漫型胃癌接受化療聯合曲妥珠單抗靶向治療并沒有明顯延長總生存。目前部分晚期胃癌化療相關臨床研究也表明Lauren分型與化療方案的相關性。胸苷酸合成酶（TS）表達與Lauren分型有一定相關性。W Ichikawa 等報道TS 在腸型胃癌表達高于彌漫型胃癌，而TS 高表達與以5-FU 為主化療敏感性下降有關，TS 低表達患者的5 年生存率和對含5-FU 化療方案的效果要優于TS 高表達者。

FLAGS 研究共入組1053 例初治胃/ 胃食管結合部晚期腺癌患者。結果顯示，順鉑聯合S1（CS）組和順鉑聯合氟尿嘧啶（CF）組的中位OS 分別是8.6 個月和7.9 個月，亞組分析顯示，590 例彌漫型的胃癌患者中，CS 化療者的平均生存時間優于CF 化療者（9.0 個月 vs.7.1 個月，P=0.0413）。GC0301/TOP-002 研究入組了326 例晚期胃癌初治患者，S-1 組和依立替康聯合S1 組（IRIS）的中位生存時間分別為12.8 和10.5 個月，無統計學差異。但亞組分析顯示，彌漫型或體能狀態評分（PS）為1-2 分的患者可能從IRIS 方案獲益（彌漫型，HR=0.71；PS1/2，HR=0.63）。JCOG 9912 研究納入704 例晚期初治胃腺癌患者，結果顯示，5-FU、CP 和S-1 三組（n=234/236/234）的中位生存時間分別是10.8 個月、12.3 個月（P=0.0552）、11.4 個月（非劣效，P=0.0005）。但是亞組分析顯示在彌漫型胃癌組CP方案的療效優于氟尿嘧啶的治療。START 研究亞組分析也顯示，多西聯合S-1 在彌漫型胃癌中優于單藥S-1，以上結果均提示伊立替康、多西聯合S-1 在彌漫型胃癌中可能有一定的療效優勢。

近來人們在關注病理學分型的同時，也在試圖探索出胃癌的基因分型。IB Tan 等分析了37 個胃癌細胞系基因表達譜的差異，zui終發現一個含有171 個基因的芯片，通過它可以將胃癌分為腸型（G-INT）和彌漫型基因亞型（G-DIF）。進一步在521 名胃癌患者的組織標本中進行驗證，發現腸型和彌漫型基因亞型與臨床病理學Lauren 分型的一致性為64%，有明顯的相關性（P<0.001）。預后分析顯示，基因分型有明顯的預后意義（P=0.001）。在體外的細胞藥敏研究中，腸型基因型細胞對氟尿嘧啶（P=0.04）和奧沙利鉑（P=0.02）較敏感，而彌漫基因型細胞對順鉑（P=0.03）較敏感。研究者根據患者胃癌組織的基因譜進行S1/ 奧沙利鉑或S1/ 順鉑的Ⅱ期臨床研究正在進行中。

作為微管靶向藥物，無論是單藥還是聯合用藥均能使胃癌患者獲益。但在臨床治療中，仍有30% 左右的患者不能從治療中獲益。如何篩選出對敏感的患者、探索預測其療效的特異性分子標志物，一直是臨床研究亟待解決的問題。Tuan 等在動物模型研究中發現，靜脈注射治療彌漫型胃癌有明顯的療效。Yamaguchi K 等在一項Ⅱ期臨床研究中，針對32 名晚期轉移性胃癌患者進行單藥化療（210mg/m2，每3 周）。結果顯示彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：36%（5/14）和24%（4/17）。YEmi 等開展了一項單藥80mg/m2 每周治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床研究，共入組68 名患者，54 名患者既往接受過姑息化療。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：22.5%（9/40）和13%（3/13）。以上研究均提示在彌漫型胃癌中的療效可能優于腸型胃癌患者。雖然依據胃癌病理類型和基因分型指導治療的循證醫學證據十分有限，尚需進一步證實，但這是胃癌個體化治療研究的必經之路。

研究發現，與β微管蛋白結合，影響αβ微管蛋白二聚體與微管間的動態平衡，促進微管蛋白組裝成微管，并使已組裝的微管凝結、聚集，阻滯其解聚成亞單位，使細胞停滯于G2/M 期。此外，還能誘導TNF-α的表達、下調胞漿IκB-α水平，激活NF-κB 并促進其轉移至細胞核參與調控下游基因。同時，還可激活或調節多種凋亡相關基因或蛋白的表達，如Bcl 家族、P53、P21、Fas/Fas 配體及半胱天冬酶（Caspase）家族等，可誘導細胞出現典型的凋亡形態學改變。這些雖然與其微管凝聚作用無關，但認為都與其抗腫瘤作用關系密切。

β微管蛋白Ⅲ型（即TUBB3），在耐藥細胞中選擇性高表達，其表達水平與耐藥呈正相關。Panda 等對表達不同β微管蛋白亞型的細胞進行研究，發現TUBB3 高表達的細胞，其微管蛋白的動力學活性zui高，這與引起的微管聚合作用機制相反，以至于在作用的情況下，微管蛋白仍有足夠的動力完成細胞的有絲分裂，從而在TUBB3 高表達的細胞中表現出對的耐受。這種耐藥機制先后在非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌以及原發部位不明癌中得到證實。Urano 等研究表明，TUBB3 在36.4% 的胃癌患者中表達陽性，并且TUBB3 表達水平與療效及患者預后呈負相關。我們的研究中也發現TP 高表達和TUBB3 低表達的胃癌患者對卡培他濱聯合療效明顯提高，可以達到80% 以上，OS 也明顯延長。

但這些研究多為回顧性、亞組分析結果，并沒有對目前晚期胃癌常用化療方案在Lauren 分型中以及分子標志物的應用進行前瞻性的系統研究比較。

三、 靶向藥物的個體化選擇

隨著ToGA 試驗zui終結果的發表，開啟了胃癌靶向治療和個體化治療的新紀元。抗HER2 治療- 曲妥珠單抗聯合化療已成為HER2 過表達胃癌患者的治療。隨后進行了一系列的靶向藥物在晚期胃癌中的臨床治療研究，但令人沮喪的是，幾乎未見成功的報道。分析其原因，可以看出許多共性的原因：貝伐單抗聯合化療，沒有選擇特定的人群，也沒有關注東西方胃癌患者的差異，雖然亞組分析顯示歐美人群有些獲益的趨勢，但試驗并未顯示出優勢人群。依維莫司——mTOR 抑制劑，作為細胞信號轉導下游路徑中的關鍵靶點，也在腎癌、pNET 中顯示了很好的療效，但因為沒有關注到胃癌的異質性，沒有選擇特定人群，zui后臨床研究沒有顯示出其單藥在胃癌二三線治療中的作用。同樣EGFR 單抗，西妥昔單抗聯合化療在我們國內Ⅱ期臨床研究顯示了部分患者療效的前景，并發現TGFa 表達與療效相關，但Ⅲ期研究并未篩選患者，近日公布了研究失敗的消息，很讓人遺憾，另一EGFR單抗——帕尼單抗聯合化療治療晚期胃癌患者，在2012 年ASCO 會議上也報道了失敗的結果，同樣是沒有分子標志物的篩選。小分子TKI——拉帕替尼聯合二線治療Her-2陽性的胃癌患者，雖然針對特定人群，但可能由于忽略了小分子酪氨酸激酶抑制劑與化療聯合過程中，一系列分子調控的變化等在一系列臨床研究中已經發生的未能解釋的問題，重蹈覆轍遭遇失敗。另舒尼替尼等也是同樣的命運，這系列的靶向藥物在胃癌治療中的節節失敗告知我們，針對胃癌這一異質性特別強的腫瘤，沿用傳統方法，想讓所有患者都能從一種同樣的治療中獲益是不可能的，今年ASCO 會議報道的C-met 抑制劑——HGF/SF 單抗，rilotumumab 聯合化療在晚期胃癌中顯示了很好的前景，特別是對C-met 高表達的胃癌患者，獲益率更加明顯，未來進行的大型3 期臨床研究定將篩選C-met高表達的合適的患者，來進行研究，才有望獲得陽性結果并篩選出有效人群，這也是今后分子靶向治療研究的必經之路！

四、 綜合治療中多學科治療參與的臨床個體化實施

現有條件下可供我們個體化選擇藥物治療的依據很少，所以除了研究以外，我們還可以根據患者的臨床特征來選擇藥物，并根據治療目標、患者對藥物治療反應和不良反應調整用藥，同時注意多學科協作，關注局部治療對晚期患者的作用，如姑息放療。對轉移病灶比較局限，能夠被放療靶區覆蓋所有轉移范圍者生存期延長及癥狀控制可以達到；局限肝轉移者血供豐富者可以考慮TACE，結合射頻消融等，個別患者還可能有機會接受R0 手術切除；部分卵巢轉移的患者可能通過切除卵巢轉移灶達到延緩腹水出現、改善生存的可能，但這些研究結果樣本量較小，多為回顧性研究，所以尚需要繼續觀察研究。

總之胃癌在所有的實體瘤中是預后較差，異質性很強，藥物敏感性較差，對個體化要求較強的腫瘤，在臨床研究和臨床實踐中必須關注這些患者以及腫瘤特征合理的個體化的選擇藥物，才有可能使患者真正獲益，并延長生存。