北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新課題組研究發(fā)現(xiàn)，抗癌基因PTEN參與調(diào)控DNA復(fù)制過程，猶如發(fā)現(xiàn)了保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生癌變的基因組衛(wèi)士“孫悟空"新的“分身"。研究論文于日前作為封面文章發(fā)表在《細(xì)胞研究》上。北京大學(xué)2008級基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)八年制博士生王光熙與2015級博士研究生李揚(yáng)為該論文的共同*作者。
專家介紹，PTEN是重要的抗癌基因，參與調(diào)控多項細(xì)胞活動，是保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生癌變的多功能衛(wèi)士，被科學(xué)家稱作“孫悟空"。DNA復(fù)制被*為細(xì)胞內(nèi)zui基本、zui重要的生命過程，而復(fù)制叉（DNA復(fù)制時在DNA鏈上通過解旋、解鏈和SSB蛋白的結(jié)合等過程形成的Y字形結(jié)構(gòu)）猶如建筑中的腳手架，其穩(wěn)定對于復(fù)制的順利進(jìn)行十分重要。
尹玉新課題組研究發(fā)現(xiàn)，PTEN對DNA復(fù)制叉的保護(hù)發(fā)揮關(guān)鍵作用，PTEN的缺失會造成復(fù)制叉坍塌，進(jìn)而導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，而染色體不穩(wěn)定非常容易導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。利用超高分辨率成像等技術(shù)，課題組觀察到PTEN準(zhǔn)確定位于DNA復(fù)制點，并直接結(jié)合復(fù)制蛋白RPA1，促進(jìn)其在復(fù)制叉上的聚集，從而發(fā)揮保護(hù)復(fù)制叉的作用。
復(fù)制蛋白RPA1屬于細(xì)胞內(nèi)一類特定的可以與單鏈DNA結(jié)合的蛋白，就像腳手架上的一根根鋼管和木板。尹玉新課題組發(fā)現(xiàn)，PTEN可以招募去泛素化蛋白OTUB1去泛素化修飾RPA1，維持其蛋白穩(wěn)定性，維持細(xì)胞內(nèi)足夠的RPA1，促使其發(fā)揮功能，保護(hù)復(fù)制叉。
該課題組還建立了RPA1敲除小鼠模型，觀察顯示雜合丟失RPA1的小鼠更易誘發(fā)結(jié)直腸癌。研究人員認(rèn)為，RPA1缺失導(dǎo)致復(fù)制叉坍塌，進(jìn)而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，很可能是結(jié)直腸癌產(chǎn)生的機(jī)制之一，PTEN與RPA1的表達(dá)也很有可能被用來作為未來對結(jié)直腸癌診斷的分子指標(biāo)。PTEN通過下游RPA1穩(wěn)定復(fù)制叉的模型或為臨床結(jié)腸癌的診斷與治療提供了新的理論基礎(chǔ)。