在zui近的《自然·通訊》期刊上，我們，一個(gè)由加拿大維多利亞大學(xué)的盧濤教授和美國(guó)羅徹斯特大學(xué)的林強(qiáng)教授以及他們的博士學(xué)生于文彥和姜偉組成的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種能夠在液態(tài)環(huán)境里探測(cè)單個(gè)生物分子的光學(xué)傳感器。

盧濤教授（右二）研究團(tuán)隊(duì)合影。圖片來(lái)源：作者供圖

受到天壇回音壁效應(yīng)的啟發(fā)，我們將只有一根頭發(fā)絲的直徑大小的玻璃小球的光學(xué)和機(jī)械性能有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，利用“光彈簧效應(yīng)”，研制出了超高靈敏度的單分子生物傳感器。這個(gè)小東西有什么用呢？它可能*改變癌癥篩查的現(xiàn)狀，讓癌癥篩檢成為你日常生活的一部分。

在不知不覺(jué)中，高大上的生物檢測(cè)逐漸進(jìn)入千家萬(wàn)戶(hù)的日常生活。如今，有一些常規(guī)的檢查如驗(yàn)孕棒和血糖儀等已經(jīng)不再依賴(lài)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)儀器和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，而成為普通大眾也能進(jìn)行的日常操作了。你不必再去醫(yī)院排隊(duì)做檢查，既免去排隊(duì)等候之苦節(jié)約了時(shí)間，又節(jié)省了你我荷包里的銀子，同時(shí)還能夠更好地保護(hù)自己的隱私。

但是目前而言，絕大部分的檢查還是需要去醫(yī)院完成。如果你非常注意自己的身體健康狀況，又有足夠的時(shí)間和金錢(qián)，每年的一次的身體健康檢查是一個(gè)很好的選擇。但是這樣就真的足夠了嗎？

癌癥作為一個(gè)目前還未能被*攻克的致命疾病，也是目前體檢的主要篩查項(xiàng)目之一。雖然當(dāng)前的醫(yī)療技術(shù)手段還不能找到一種可以**癌癥的方法，但是查出癌變細(xì)胞的時(shí)機(jī)越早，患者存活的可能性就越大。一年的時(shí)間差異很可能就決定了一個(gè)人的生死。

一些怕麻煩的人，可能兩三年才體檢一次或者干脆不做體驗(yàn)?？墒前┌Y早期是沒(méi)有明顯不適癥狀的，等感覺(jué)出身體異樣的時(shí)候再去醫(yī)院檢查往往為時(shí)已晚。那么，如果我們能開(kāi)發(fā)出像測(cè)血糖那樣每天簡(jiǎn)單地測(cè)癌細(xì)胞的技術(shù)不就好了嗎？我們利用“光彈簧效應(yīng)”研制出了一種單分子生物傳感器，也許能解決這個(gè)問(wèn)題。

我們研制出的這個(gè)直徑只有100微米左右的玻璃球，稱(chēng)為光學(xué)回音壁微腔。

我們的光學(xué)微腔是個(gè)啥？

如同聲波能沿著天壇的回音壁傳播很遠(yuǎn)的距離那樣，光子也會(huì)在微腔的表面沿著赤道方向傳播。有趣的是，當(dāng)光波沿著玻璃球跑一圈的光學(xué)等效距離（光程），恰好是光子波長(zhǎng)的整數(shù)倍時(shí)，光在微腔內(nèi)會(huì)產(chǎn)生共振現(xiàn)象。這時(shí)，哪怕只用十毫瓦的激光器將光輸入微腔，腔內(nèi)也能產(chǎn)生強(qiáng)度高達(dá)五百萬(wàn)億瓦每平方米的光場(chǎng)——或者說(shuō)，每一秒鐘內(nèi)有多達(dá)五十萬(wàn)億億的光子通過(guò)微腔的橫截面。

光子（Photon）是一種基本粒子，是電磁輻射的量子。在量子場(chǎng)論里是負(fù)責(zé)傳遞電磁力的力載子。上圖為光子從激光的相干光束中射出。圖片來(lái)源：wikimedia

光在微腔中傳播另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是由光壓引起的。

大家知道，一輛高速行駛的小車(chē)撞上墻后會(huì)產(chǎn)生巨大的沖擊力（溫馨提示，安全開(kāi)車(chē)，請(qǐng)勿撞墻，否則這可能是你zui后一次感受到力了）。這個(gè)力是由于車(chē)子的動(dòng)量改變產(chǎn)生的。當(dāng)太陽(yáng)光照到我們的窗戶(hù)上時(shí)，玻璃的反射和吸收也會(huì)改變光子的動(dòng)量而產(chǎn)生力。這個(gè)力通常用單位面積的密度表示，稱(chēng)為光壓。

在日常生活中，光壓實(shí)在太小了，只有幾微帕斯卡（µPa），根本不可能讓你家的玻璃窗出現(xiàn)哪怕些微的形變。然而在微腔中，情況會(huì)大為不同。由于光子沿著玻璃球的赤道做著圓周運(yùn)動(dòng)，它的動(dòng)量方向時(shí)刻變化著。所以，它會(huì)對(duì)小球產(chǎn)生持續(xù)的向外推的力。

當(dāng)然，單個(gè)光子產(chǎn)生的光壓微乎其微，但是，當(dāng)光在微腔內(nèi)共振傳播時(shí)，所有五十萬(wàn)億億個(gè)光子產(chǎn)生的光壓可以達(dá)到六萬(wàn)牛頓每平方米。

這是什么概念？據(jù)說(shuō)李小龍?zhí)咄鹊牧α窟_(dá)到200磅（890牛頓），假設(shè)他的腳面積為100平方厘米，那么踢到人身上的壓強(qiáng)也只有大約八萬(wàn)九千牛頓每平方米。光在小球里產(chǎn)生的力簡(jiǎn)直可以和李小龍的神腿相比。

事實(shí)上，這個(gè)力可以輕松的把玻璃小球推得向外膨脹。同時(shí)，沿著小球赤道傳播的光走的路徑也因?yàn)樾∏虻呐蛎涀兊迷絹?lái)越長(zhǎng)，不再能滿(mǎn)足共振的條件了。所以光壓會(huì)隨著小球的膨脹漸漸減小，直到推不動(dòng)小球?yàn)橹?。這時(shí)，小球強(qiáng)大的彈性力開(kāi)始把膨脹的小球壓縮回去，直到光壓由于光程減小而大到足以恢復(fù)膨脹為止。就這樣，小球就如同彈簧一般周期性的膨脹收縮，所以我們稱(chēng)之為“光彈簧”。

說(shuō)到彈簧，大家一定記得的胡克定理，即如果把一個(gè)質(zhì)量為m的物體掛在一個(gè)彈簧常數(shù)為k的彈簧上，那么彈簧的振動(dòng)角頻率為

正如我國(guó)*位女宇航員劉洋在太空授課中提到過(guò)的那樣，即使在幾乎沒(méi)有重力的外太空，通過(guò)測(cè)量彈簧的振動(dòng)頻率，我們也可以知道掛在上面的物體的質(zhì)量。同樣的，一個(gè)粘在玻璃小球上的蛋白質(zhì)分子也能增加小球的質(zhì)量，從而引起光彈簧振動(dòng)頻率的變化。

粘在玻璃小球上的蛋白質(zhì)分子會(huì)增加微光腔小球的質(zhì)量，從而引起微光腔振動(dòng)頻率的變化。圖片來(lái)源：研究論文

一波三折的實(shí)驗(yàn)

從理論上講，通過(guò)觀察光彈簧頻率的改變，我們也可以探測(cè)到單個(gè)蛋白質(zhì)分子。只是相對(duì)于100微米直徑的小球而言，長(zhǎng)度只有十幾納米的分子的質(zhì)量實(shí)在太小了，以致它只能讓光彈簧的頻率減小0.01赫茲。這樣小的變化會(huì)*被淹沒(méi)在背景噪聲里了而無(wú)法被探測(cè)到。雖然早在2014年我們就已經(jīng)成功的在液態(tài)環(huán)境下*次觀測(cè)到光彈簧效應(yīng)并公開(kāi)發(fā)表于光學(xué)快報(bào)，但當(dāng)時(shí)我們并不認(rèn)為它會(huì)是個(gè)敏感的探測(cè)器。原因如前所述，相對(duì)于單個(gè)分子來(lái)說(shuō)，玻璃微腔的質(zhì)量實(shí)在太大了。

然而，我們初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻讓人大跌眼鏡。當(dāng)把含有直徑約100納米的玻璃顆粒的懸浮液注到微腔周?chē)鷷r(shí)，我們竟然觀察到數(shù)以千赫茲的振動(dòng)頻率變化。這和我們估算的由質(zhì)量引起的變化要大好幾個(gè)數(shù)量級(jí)。團(tuán)隊(duì)仔細(xì)檢查了實(shí)驗(yàn)步驟也沒(méi)能發(fā)現(xiàn)任何瑕疵。經(jīng)過(guò)一番抓耳撓腮后，我們團(tuán)隊(duì)的盧教授決定槍斃這項(xiàng)工作，因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)看來(lái)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果太太太不靠譜了。幸好，羅切斯特大學(xué)林強(qiáng)教授的團(tuán)隊(duì)并未放棄。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)半年的摸索，林強(qiáng)教授和姜偉博士終于意識(shí)到共振的頻率變化是由于彈簧常數(shù)的改變引起。

當(dāng)然，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)是一蹴而就的。為了取得的結(jié)果，實(shí)驗(yàn)基本上都在夜深人靜的時(shí)候進(jìn)行。所以，對(duì)于維多利亞團(tuán)隊(duì)的于文彥而言，凌晨四五點(diǎn)做完實(shí)驗(yàn)回家?guī)缀醭闪怂粘Ｉ畹囊徊糠?。為了讓?shí)驗(yàn)更有效率，同時(shí)盡量避免人為失誤，盧教授親自動(dòng)手用labview撰寫(xiě)軟件自動(dòng)控制實(shí)驗(yàn)中用到的幾乎每一個(gè)儀器，然后寫(xiě)了shell的腳本將原始數(shù)據(jù)從儀器中自動(dòng)取出，分門(mén)別類(lèi)的存入不同的文檔中。zui后用matlab和腳本混和編寫(xiě)了數(shù)據(jù)處理軟件來(lái)自動(dòng)處理數(shù)據(jù)，找出振動(dòng)頻率的跳變點(diǎn)并自動(dòng)生成實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

于文彥需要在深夜時(shí)分做實(shí)驗(yàn)，因?yàn)檫@時(shí)干擾更小。圖片來(lái)源：作者供圖。

雖然這一切都高度自動(dòng)化，但仍然需要大量的時(shí)間和精力去完成。zui后在耗時(shí)將近一年，積累和處理了20TB左右的數(shù)據(jù)后，靚麗的結(jié)果呈現(xiàn)在我們面前，實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性也非常高。

微光腔能做什么？

現(xiàn)在可以說(shuō)，我們的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果單分子粘到小球表面的話(huà)，能讓光子多走一點(diǎn)點(diǎn)路程，從而使小球的共振波長(zhǎng)改變大約一百阿米（100 阿米 =10-16 米，1阿米是激光干涉引力波天文臺(tái)所能偵測(cè)到zui小的變量）。這一點(diǎn)點(diǎn)的變化可以改變光彈簧的彈簧常數(shù)，進(jìn)而使彈簧頻率改變數(shù)百赫茲之多。如此大的頻率變化足以被科學(xué)家們輕松的捕捉到。事實(shí)上，我們經(jīng)過(guò)估算發(fā)現(xiàn)，利用光彈簧的這一*性質(zhì)再整合其他現(xiàn)有技術(shù)，我們將能探測(cè)到比蛋白質(zhì)分子小得多的分子，甚至探測(cè)單個(gè)原子也能實(shí)現(xiàn)。

未來(lái)，這個(gè)小小的器件可以用來(lái)探測(cè)血液或尿液樣本中的癌細(xì)胞生物標(biāo)記物。因?yàn)樗木饶軌驕y(cè)到單分子信號(hào)，所以理論上來(lái)說(shuō)即使樣本中僅有一個(gè)生物標(biāo)記物也能夠被探測(cè)器捕捉到。這就意味著，當(dāng)zui初的幾個(gè)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，只要及時(shí)檢查就能夠發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步的檢查治療爭(zhēng)取到了大量寶貴的時(shí)間。這項(xiàng)技術(shù)發(fā)展成熟后，其操作難度與血糖儀相當(dāng)，加上器件成本很低，可以*改變癌癥篩查的現(xiàn)狀。不必再等每年一次的醫(yī)院體檢，自己在家就能檢測(cè)。

zui后需要強(qiáng)調(diào)的是，這項(xiàng)技術(shù)是*基于微光腔和“光彈簧”的物理特性，不涉及任何化學(xué)反應(yīng)。若在器件表面進(jìn)行化學(xué)處理，實(shí)現(xiàn)功能化，即只針對(duì)某種特定的生物標(biāo)記物，那就可以用來(lái)篩查各種不同的疾病而不局限在癌癥。那時(shí)，它的應(yīng)用可能更加廣闊。

參考文獻(xiàn)

1.Wenyan Yu,  Wei C Jiang,  Qiang Lin, Tao Lu Cavity optomechanical spring sensing of single molecules, NATURE COMMUNICATIONS