根據中國醫藥保健品進出口商會給出的數據，2016 年處于研發后期的藥物按治療領域統計，抗癌藥物排名*，比例達到 28%。此外，2016-2022 抗腫瘤藥物市場分析報告顯示，抗腫瘤藥物市場在 2022 年會達到驚人的 1900 億美元，較 2016 年的 832 億翻了一倍。

醫藥圈的朋友們對這一數字或許并不感到驚訝，近 5 年，抗癌藥物的研究和上市始終備受關注。靶向抗癌新藥確實為很多患者帶來了生的希望，也因此創造了數個重磅級、銷售額過百億美元的奇跡。

但是我們也依然看到臨床上普遍存在著接受抗癌治療無效的病例。2 月 9 日《Cell》雜志出版的癌癥特刊犀利指出，癌癥并不是一種疾病，而是基因組以及內環境應答等變化的復合產物。因此臨床可以看到，目前針對單一靶點的癌癥免疫療法，例如包括抗 PD-1/PD-L1、抗 CTLA-4、CAR- T 和 TCR- T 等，對于大部分病人并無顯著效果。目前人類對于癌癥機理和抗癌新藥研究的認識或許只能說是冰山一角，想要*攻克癌癥，還不是幾年內就能實現的目標，研發者確實任重道遠。

隨著小分子和生物制劑在試驗和臨床的成功，抗癌藥物研究的方向也正在改變。那么未來抗癌藥物研究該往什么方向發展？如何確定新的科研目標并實現呢？《Cell》幫我們問了一票科學前沿者，聽聽他們的觀點。

成為腫瘤代謝中的 winner

奧地利科學院分子藥物研究中心 Giulio Superti-Furga

很早以前我們就知道，癌細胞會采取適合其生長和保持其組織平衡的代謝狀態生存，但隨著研究的深入，近些年我們才發現腫瘤內部代謝網絡更新程度之高以及變化路徑的多樣性，很多結果都令研究者感到震驚。

到目前為止，“腫瘤和其他細胞在微環境中代謝的相互作用”這一領域受關注較少。代謝不是細胞自主的，正相反，它反映的是腫瘤細胞和周圍組織間的一種強制關系。而且，我們越來越欣喜地認識到，免疫細胞也同樣深受代謝的影響，其中包括營養物質、金屬物質和氧水平等因素。這些發現提示了潛在的創新治療思路：在腫瘤、基質和免疫細胞所在的整合代謝空間中，細胞必須去競爭營養物質，或進入對彼此有利的依賴模式。那么我們*可以通過改變營養物質的流量，吸引和激活正確的免疫細胞類型，從而對癌細胞造成損害。

但是如何實踐呢？我們已知，溶質載體和 ABC 膜轉運蛋白負責營養物和代謝物的流入、流出。這些轉運蛋白在不同細胞類型中的表達有所差異，而且可以根據環境供應和內部需求做出回應。它們正相當于一種可貴的藥物。那么，我們就可以在腫瘤的代謝中，巧妙而安全地利用靶向的轉運蛋白（又或許是組合形式）讓免疫細胞健康、癌細胞饑餓，重建健康的組織穩態。

尋找癌癥治療中的蛋白

斯坦福大學 Jennifer Cochran

單克隆抗體目前主導著現代制藥工業。由于化學治療藥物聯合單克隆抗體可以實現靶向藥物遞送或與免疫系統相互作用，單克隆抗體取得了臨床成功。

盡管有此進展，但該領域仍然存在挑戰，包括如何找到的方法處理腫瘤異質性、快速耐藥性，以及腫瘤有效跨過血腦屏障入侵等問題。

隨著對疾病病理生理學理解的進展，以及生產蛋白質類生物制劑技術發展，“多特異性”蛋白質和“多表位”蛋白質已經進入我們的視線。前者的靶向目標是幾個關鍵的生化途徑，并可以進行調節；后者則可結合在相同靶標的不同位置，以提高功效。

研究人員還在探索肽和所謂的“替代支架”，它們像抗體一樣，是模塊化的，但也可帶來潛在的益處，例如增強腫瘤自身的滲透性。

臨床試驗越來越多地結合靶向治療，或將其與更傳統的方式（例如化療或放射）聯合，以解決癌癥的多方面問題。雖然這些方法帶來了成本增加和毒性問題，但它們被證明更有效，并為癌癥護理提供了新的標準。

擴大藥物靶向目標的空間

耶魯大學 Craig M. Crews

在后基因組時代，和癌癥相關的蛋白質已知有 20,000 種以上，但諷刺的是，現在超過 20% 的藥廠，癌癥藥物開發項目的關注點卻還局限在 8 種蛋白質上。

而且許多潛在藥物的靶標雖然是酶，但是很顯然，非酶蛋白質在癌癥生物學中同樣發揮著關鍵作用。只是目前，非酶類蛋白質的這種結構和調節類型是“無成藥性”的，因為它們缺乏和小分子抑制結合的催化位點。可是，這種缺憾卻特別適合轉錄因子，轉錄因子可以通過形成蛋白質復合物去調節基因的表達。

那么，究竟如何使蛋白質類藥物的開發有所突破呢？RNAi 和 CRISPR 為我們提供了一些線索。研究發現，RNAi 和 CRISPR 可以阻止致癌基因的表達。但目前由于成本、表達和脫靶效應等問題，其臨床潛力尚未*發掘。而且，我們還需要更多新方法來確定蛋白質表達（以及功能）的調節劑。按理來說，新方法應當是基于小分子的，應當具有有利的藥物特性，并具有對所有蛋白質（無論類型）的靶向潛力。

目前，通過泛素 / 蛋白酶體系統，使用小分子蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）誘導特異性蛋白質降解，是尋找“無成藥性”蛋白質組的一種新興方法。而通過正常的細胞質量控制機制選擇去除不需要的蛋白質，所有類別的蛋白質都可以被小分子所控制，這樣也能大大增加“成藥性”蛋白質靶標的數量。

探測表觀遺傳學

葛蘭素史克 Gitte Neubauer and Rab Prinjha

新藥的發現是一項艱巨的任務，在進入新的生物學領域時更是如此，就像葛蘭素史克開始表觀遺傳學的早期投資一樣。究竟哪些表觀遺傳因素是決定或解釋組蛋白代碼與環境線索的響應，并能提供治療干預希望的呢？為了解決這些問題，化學生物學與蛋白質組學的結合成了重要工具。

首先，我們發現，細胞在篩選調節靶向基因表達的化合物時，會產生生物活性小分子，這可影響表觀遺傳調節。我們使用上述化合物，通過質譜法分離鑒定出新的靶向目標種類，即 BET 溴結構域家族的表觀遺傳調節劑，其將用于小分子抑制。但這只是一個開始。我們特意針對圍繞 BET 蛋白的大型達爾頓蛋白復合物，使用免疫親和力和化學蛋白質組學方法的組合，去了解 BET 溴結構域家族表觀遺傳調節劑的功能和全面治療的潛力。結果發現，在某些白血病中，通常與突變或轉位的蛋白密切相關的復合物中竟意外地存在 BET 蛋白，這正好指示了 BET 抑制劑的治療適應癥，目前這一發現正在進行臨床測試。

現在靶向表觀遺傳調節劑的候選藥物具有巨大的希望，在化學和生物學現代技術發展的輔助下，更多表觀遺傳的生物學表現和在癌癥之外令人興奮的潛在治療適應癥仍在不斷被發現。

發現“”的藥物

北卡羅來納大學 Stephen Fry

“藥物基因組”的概念已經指明，根據人類蛋白質組開發新藥是頗具潛力的。而嘗試開發無成藥性的部分，例如蛋白質 - 蛋白質相互作用（PPIs），是擴展靶點尋找空間，探索藥物基因組之外與治療相關的蛋白質的又一選擇。

某些小分子配體存在的潛在干預點，可能是目前人類認知中的。過去二十年，蛋白激酶就從“”發展成了具有 28 個 FDA 批準資格的蛋白質家族。實際上，通過結構認知和計算等方法，我們可以前瞻性地分析蛋白質組的“配體能力”。這種分析可以認定未知蛋白質的特性，但其局限于無法預見誘導擬合綁定模式。而且鑒于目前人類對成藥性的了解有著強烈的歷史色彩和計算能力的局限，未來仍需要發掘更加有效的實驗方法。

幸運的是，我們現在已經開始使用化學生物學和定量蛋白質組學的工具對成藥性進行相對無偏差的估算了。根據實驗確定藥物基因組已在研究者的掌握之中。