8月27日，學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所陳雁研究組的研究成果PAQR3 modulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP complex to the Golgi apparatus。該研究發(fā)現(xiàn)高爾基體蛋白PARQ3通過(guò)促進(jìn)Scap/SREBP復(fù)合體的形成參與膽固醇合成代謝調(diào)控的重要機(jī)制，并由此提出降血脂研究的新思路。

心血管疾病是死亡率zui高的疾病之一。我國(guó)目前有約2億以上心血管疾病患者，心血管疾病已成為危害我國(guó)人民健康的*殺手。膽固醇在血液中過(guò)多積累是引起高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾病的主要的病理生理基礎(chǔ)。此外，血液中其它脂類(lèi)如甘油三酯的水平過(guò)高所引起的高甘油三酯血癥，則促進(jìn)代謝性疾病如2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。因此，膽固醇和甘油三酯等脂類(lèi)過(guò)高引起的一系列心血管疾病和代謝性疾病嚴(yán)重影響國(guó)民的身體健康，如何有效地降低血脂成為預(yù)防和治療代謝性疾病的重要手段之一。

研究認(rèn)為，膽固醇是維持細(xì)胞膜透性和流動(dòng)性的重要組分，同時(shí)也是體內(nèi)許多重要物質(zhì)，如維生素D、膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等的合成前體。生物體內(nèi)膽固醇的從頭合成是體內(nèi)膽固醇的主要來(lái)源之一，其過(guò)程受轉(zhuǎn)錄因子SREBP及其護(hù)送蛋白Scap的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇缺乏時(shí)，Scap/SREBP復(fù)合體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，隨后SREBP在高爾基體被剪切激活。在細(xì)胞內(nèi)膽固醇充足時(shí)，Scap/SREBP被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的錨定蛋白Insig定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上；然而，在高爾基體上是否也存在Scap/SREBP的錨定蛋白卻仍然未知。

陳雁研究組博士生許大千、王征等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高爾基體蛋白PAQR3能與Scap/SREBP相互作用并將它們錨定在高爾基體上。通過(guò)一系列細(xì)胞及生化學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PAQR3能促進(jìn)Scap/SREBP復(fù)合體的形成，增強(qiáng)SREBP的剪切，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)合成。此外，PAQR3與Insig能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Scap，且這種競(jìng)爭(zhēng)作用受細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平調(diào)控。在動(dòng)物水平上，小鼠肝臟內(nèi)敲減PAQR3能夠抑制SREBP通路，從而降低小鼠肝臟中膽固醇的含量。這些結(jié)果表明PAQR3是Scap/SREBP復(fù)合體的高爾基錨定蛋白，它緊密參與了膽固醇的合成代謝調(diào)控，同時(shí)由于SREBP蛋白也參與甘油三酯的合成代謝，提示PAQR3也可能參與甘油三酯合成的調(diào)控。

研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了一種降低膽固醇和血脂合成的新方法。研究表明基于對(duì)PAQR3與Scap/SREBP復(fù)合體相互作用區(qū)域的基礎(chǔ)研究所設(shè)計(jì)的一個(gè)短肽可以有效降低SREBP的激活；當(dāng)在小鼠體內(nèi)注射這種短肽時(shí)能夠顯著抑制肝臟膽固醇和甘油三酯的含量。因此，該研究不但揭示了高爾基體蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成代謝中的重要作用，并為降低膽固醇以及甘油三酯合成的藥物研發(fā)提供了一個(gè)嶄新的作用靶點(diǎn)和思路。

該研究得到武漢大學(xué)教授宋保亮的大力支持和幫助。該課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部“973"基金的支持。

圖示：Insig和PAQR3共同參與膽固醇合成代謝的調(diào)控。Insig是Scap/SREBP復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的錨定蛋白，PAQR3是Scap/SREBP復(fù)合物在高爾基體的錨定蛋白。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度增高時(shí)，Scap/SREBP被錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，SREBP不被激活，膽固醇合成下降。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低時(shí)，Insig被降解，Scap/SREBP復(fù)合物進(jìn)入高爾基體，PAQR3促進(jìn)這一復(fù)合物錨定在該細(xì)胞器，繼而SREBP被蛋白酶S1P和S2P剪切成激活的片段，然后進(jìn)入細(xì)胞核刺激膽固醇的從頭合成。