鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一種新型口服降糖藥，可以選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄（可達80g/d），進而發揮降低血糖作用。

強生Invokana（卡格列凈）是FDA批準的*SGLT-2抑制劑。截至目前，FDA批準及在研的SGLT-2抑制劑類藥物見下表：

注：未啟動是指國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺尚未查詢到相關信息

由于療效和安全性未在1型糖尿病患者中得到驗證，SGLT-2抑制劑目前僅被獲批用于2型糖尿病患者的血糖控制。強生、阿斯利康、禮來/勃林格三家SGLT-2的*對比見下圖。

注：勃林格未公開恩格列凈銷售數據，圖中Jardiance/Glyxambi僅指禮來一家銷售情況

有上圖可知，強生Invokana/Invokamet憑借近1年的市場先發優勢，銷售額遠遠Farxiga/Xigduo和Jardiance/Glyxambi，并在上市第3年成為重磅。但在2016Q1，Invokana的銷售額同比下滑（見：強生重磅糖尿病新藥Invokana遭遇“成長煩惱”），AZ、禮來/勃林格的產品則增勢明顯。

這個變化一方面是恩格列凈拿到了心血管獲益證據，另一方面則可能是FDA針對SGLT-2抑制劑屢次發出安全警告造成的影響。

FDA對降糖藥的安全日益重視。隨著SGLT-2抑制劑在真實世界中得到廣泛使用，有更多不良反應事件被發現并被提交至FDA的不良事件報告系統（FAERS）。在對這些數據進行統計分析后，FDA在短短1年左右的時間里對SGLT-2抑制劑連續發出了5次安全警告。

第1發：警示酮癥酸中毒風險

2015/5/15，FDA發布藥品安全通訊，警示卡格列凈、達格列凈、恩格列凈均可能會導致2型糖尿病患者因酮癥酸中毒（血液中酮酸過多）而住院。

酮癥酸中毒是1型糖尿病患者常見的一種并發癥，通常是胰島素水平不足導致血糖水平過高引發的。但服用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者也應密切留意自身狀況，一旦發現有呼吸困難、嘔吐、腹痛、精神混亂、不尋常的疲勞或嗜睡等癥狀，應該盡快與保健醫生。

FDA分析了FAERS系統中2013/3-2014/6的數據，共發現20例SGLT-2治療相關的糖尿病酮癥酸中毒、酮酸中毒或酮酸過多事件，以2型糖尿病患者為主，少數為1型糖尿病患者，部分報告未注明患者疾病情況。

這些2型糖尿病患者服用SGLT-2抑制劑后發生酮癥酸中毒的中位發作時間為2周（1~175天）。不過與1型糖尿病患者發生酮癥酸中毒時酮酸水平>250mg/dL相比，這些患者的酮酸水平僅略微升高且低于200mg/dL,

第2發：提高卡格列凈骨折風險的警示級別

2015/9/10，FDA發布安全通訊，提高了對卡格列凈（Invokana,Invokamet）可能增加骨折風險的警示級別，同時在其藥品標簽的不良反應部分添加了卡格列凈導致骨密度降低的數據。

Invokana/Invokamet的藥品標簽自批準日起就含有警示骨折風險的信息。FDA此次提高對卡格列凈的骨折風險警示級別主要是9項臨床研究的聚合分析結果確證服用卡格列凈患者的骨折風險相比安慰劑明顯增高，在藥物中位暴露時間85周的情況下，對照組、卡格列凈100mg和300mg組的調整后骨折事件發生率分別為1.1，1.4，1.5/100患者年。有些患者在服用藥物12周后便發生骨折。

此外，強生應FDA要求在714例老年糖尿病患者（中位年齡64歲）中開展的一項為期2年的雙盲、安慰劑對照、上市后研究發現，卡格列凈100mg，300mg治療組經安慰劑校正后的臀部骨骼密度流失分別為0.9%和1.2%，脊柱下段骨骼流失分別為0.3%和0.7%。

FDA此次安全通訊雖然只針對卡格列凈，但同時表示會考察是否必要對達格列凈、恩格列凈的藥品標簽做出類似修改。

第3發：警示酮癥酸中毒&嚴重泌尿系感染風險

2015/12/4，FDA發布安全通訊，除了再次警告SGLT-2抑制劑的酮癥酸中毒風險外，又警告了SGLT-2抑制劑引起嚴重泌尿系感染的風險。

在酮癥酸中毒方面，FDA分析了FAERS系統中2013/3-2015/5的73例因服用SGLT-2抑制劑（卡格列凈48例，達格列凈21例，恩格列凈4例）發生酮癥酸中毒而住院的患者數據，其中2型糖尿病患者57例，超標簽用藥的1型糖尿病患者15例。

在上述73患者中，44例報告了至少有1種提示酮癥酸中毒的實驗室指標。中位血糖水平211mg/dL（90~1366mg/dL）。從起始SGLT-2抑制劑治療或增加劑量至酮酸中毒發作的中位時間為43天（1天~1年）。53例患者報告了酮酸中毒的合并癥，包括脫水、感染和胰島素劑量改變。57例患者終止了SGLT-2抑制劑治療。SGLT-2抑制劑引發酮癥酸中毒的風險因素包括感染、低碳水化合物飲食或卡路里攝入不足、胰島素用量不足、飲酒等。

在嚴重泌尿系感染方面，FDA分析了FAERS系統中2013/3-2014/10的19例因服用SGLT-2抑制劑（卡格列凈10例，達格列凈9例）發生血液感染（尿膿毒癥）和腎臟感染（腎盂腎炎）而住院的患者數據。4例患者被轉移至特護病房，2例患者因腎衰需要進行血液透析，不良事件的中位發作時間為45天（2~270天）。15例終止SGLT-2抑制劑治療。

FDA此次要求在SGLT-2抑制劑類藥物的藥品標簽“警告與注意事項”項下添加上述兩項安全信息，并要求生產企業開展為期5年的上市后藥物安全監視研究。

第4發：警示下肢截肢風險

2016/5/18，FDA發出安全警示，提醒服用卡格列凈（Invokana、Invokamet）可能會導致下肢截肢（主要是腳趾）風險增加。

FDA此次發布安全警示在4月份EMA對卡格列凈的安全性表示關注之后。獨立的數據監測委員會在對CANVAS研究進行中期分析時發現患者下肢截肢發生率有增高的趨勢。其中，100mg劑量組的下肢截肢發生率為7/1000，300mg劑量組的發生率為5/1000，安慰劑組為3/1000。

CANVAS研究的受試者已經接受了平均4.5年的隨訪，盡管有上述風險增高的趨勢，數據監測委員會仍建議CANVAS研究繼續進行下去。另外，在另一項正在進行的CANVAS-R研究中，9個月的隨訪結果并未發現服用卡格列凈的患者有下肢截肢發生率增高的風險。

FDA表示尚不確定卡格列凈會增加腿和腳趾截肢的風險，目前只是就這一新的安全性問題展開調查，會及時向公眾披露我們獲得的信息。建議患者在未與醫療保健人員溝通的情況下，不要隨意停止服用降糖藥。服用卡格列凈的患者，一旦覺察到腿和腳部發生任何疼痛、瘡瘍或感染，應即刻向醫生報告。

第5發：提高卡格列凈/達格列凈的腎損傷警示級別

2016/6/14，FDA發布警示，提高卡格列凈（Invokana,Invokamet）和達格列凈（Farxiga,XigduoXR）現有藥品標簽關于腎損傷風險的警示級別。

FDA此次安全通訊主要基于FAERS系統中2013/3/29-2015/10/19收集的101例與服用卡格列凈（73例）和達格列凈（28例）有確切關系的急性腎損傷患者的數據。這101例患者的中位年齡57歲（28~79歲）；51例合并使用ACE抑制劑，26例合并使用利尿劑，6例合并使用非甾體抗炎藥。10例伴有慢性腎臟疾病病史。

共有96例急性腎損傷發作需要住院治療，22例被轉移至特護病房，4例患者在住院期間死亡。58例患者從起始SGLT-2抑制劑到急性腎衰竭發作的時間不足1個月。

78例患者終止服用SGLT-2抑制劑，其中56例報告終止服藥后癥狀有所改善，提示急性腎損傷這一不良事件在大多數患者中可逆轉。4例死亡患者發生在11例終止SGLT-2抑制劑治療后未見恢復的患者中。

結語

卡格列凈雖然上市時間zui早，*zui大，但受FDA安全警告的影響暫時出現市場波動。達格列凈沒有享受到被FDA單獨警告的“優待”，恩格列凈則做出了心血管獲益的優勢，二者也借此慢慢找回市場優勢。

同一類作用機制的藥物往往“一榮俱榮，一損俱損”，比如卡格列凈的安全風險會讓大家對其他SGLT-2抑制劑產生擔憂，而恩格列凈的心血管獲益也會讓大家對其他SGLT-2抑制劑抱有同樣的期待。卡格列凈和達格列凈zui早會分別在2017年和2019年拿到心血管獲益證據。

總之，FDA對降糖藥的安全要求越來越高，SGLT-2抑制劑不過是剛剛上市3年的降糖新貴，在接受更多患者和更長時間用藥檢驗中發現一些安全問題是在所難免，這也符合人們對某類藥物的認識是不斷加深的這一自然規律，通過安全警告讓醫生和患者規避風險才是FDA的本意，過早否定一個藥物則可能會讓文迪雅遭遇誤判的悲劇重演。